抗乙肝病毒治疗现状与未来哈尔滨肝病医院

1、阻断阻断HBVHBV复制复制减轻肝脏炎症，坏死性病变减轻肝脏炎症，坏死性病变改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防PLCPLC的发生，延长生存期，提高生命质量）的发生，延长生存期，提高生命质量）慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标治疗慢性乙肝的误区治疗慢性乙肝的误区使使HBsAgHBsAg、抗、抗HBcHBc、抗、抗HBeHBe转阴。转阴。基因疗法的定义、内涵和应用的认识。基因疗法的定义、内涵和应用的认识。“全能全能”药物药物/ /制剂的研发。制剂的研发。抗乙肝病毒治疗现状的点评抗乙肝病毒治疗现状的点评基础基础/ /临床均有进展，但尚未突破。临床均

2、有进展，但尚未突破。目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客观平价、合理使用。对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客观平价、合理使用。中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最关心的治疗方案。联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最关心的治疗方案。基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日。基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日。7070年代降酶药：降低年代降酶药：降低ALTALT，退黄，退黄8080年代年代 干扰素：干扰素：20203

3、030血清转换血清转换9090年代后期拉米呋啶：年代后期拉米呋啶：乙肝治疗药物进展乙肝治疗药物进展1年治疗血清转换率INF大多数病人肝组织学改善大多数病人ALT复常延长治疗50病人可达血清转换问题：选择性压力使YMDD变异出现 2001年拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦）临床资料丰富临床资料丰富疗程短疗程短对对HBeAgHBeAg转阴者，可改善肝组织学转阴者，可改善肝组织学适应治疗理想病例适应治疗理想病例 较少较少对对HBeAgHBeAg阴性乙肝疗效差阴性乙肝疗效差禁用于肝硬化失代偿患者禁用于肝硬化失代偿患者副作用多，耐受性差副作用多，耐受性差需注射给药需注射给药治疗慢乙肝的药物及其评价治疗慢乙

4、肝的药物及其评价1.抗病毒药 干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治 疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂）2.免疫调节药 胸腺素（T1）3.传统医药4.中西医结合 各种药物的比较优点不足干干扰扰素素抑制抑制HBVHBV复制作用迅速复制作用迅速适用于干扰素禁忌症或治疗失败病例适用于干扰素禁忌症或治疗失败病例口服给药，耐受性好口服给药，耐受性好医疗成本相对较低医疗成本相对较低可改善病人生活质量可改善病人生活质量不受母婴传播及种族影响不受母婴传播及种族影响疗程较长（疗程较长（1 12 2年）年）部分病例产生病毒变异部分病例产生病毒变异不适当停药可导致病情反复或恶化不适当停药可导致病情反复或恶化

5、优点优点不足不足拉米呋啶拉米呋啶多方位作用（保肝、抗病毒、免疫调控、多方位作用（保肝、抗病毒、免疫调控、抗纤维化等）抗纤维化等）安全、不良反应少安全、不良反应少医疗成本相对较低医疗成本相对较低治疗方法多变性治疗方法多变性疗效的不确定性（重复性）疗效的不确定性（重复性）推广应用局限性推广应用局限性中医中药中医中药优点优点不足不足品种品种 （效价、抗体、副反应）（效价、抗体、副反应）剂量剂量 300300万万u u900900万万u u疗程疗程 6 624m24m疗效疗效 35355050（SRSR）副反应副反应 初期初期/ /后期后期 流感综合症流感综合症 血液系统血液系统 内分内分 泌系统泌系

6、统 精神神经系统等精神神经系统等 停药率停药率5 2ULN者HBeAg血清转换率达77 YMDD变异发生率高，但仍有38患者出现HBeAg血清转换率根治慢性乙肝的未来趋向：根治慢性乙肝的未来趋向：开发新的抗病毒药开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制序贯疗法，抑制HBVHBV复制选择性药物复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）基因治疗，实验临床需要解决

7、的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）新的核苷类药物新的核苷类药物 名称 临床试验 治疗剂量 阿德海韦 期 10mg/d（30mg） 恩替海韦 期 1mg/d（0.5mg） 依曲西他平 /期 0.10.2g/d 左旋胱氧胸腺嘧啶 期 0.10.2g/d Ly582563 /期 氟胱氧胞嘧啶 /期 克力呋啶 /期 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎阿德福韦治疗慢性乙型肝炎核苷类似物，有抗核苷类似物，有抗HBVHBV活性活性口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药体外研究证实，对体外研究证实，对HBVHBV野生株和野生株和YMDDYMDD变异株都有抑制作用变异株

8、都有抑制作用有抗有抗HIVHIV的广泛研究基础的广泛研究基础大剂量（大剂量（60mg60mg或或120mg120mg）使用）使用2020周以上时，有明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消周以上时，有明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常阿德福韦治疗慢性乙型肝炎阿德福韦治疗慢性乙型肝炎初步研究证实：阿德福韦治疗初步研究证实：阿德福韦治疗YMDDYMDD变异株有效变异株有效有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性疗程疗程1 16 6月时，未发现阿德福韦耐药株月时，未发现阿德福

9、韦耐药株17例1030mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多数HBVDNA转阴阿德福韦治疗慢性乙型肝炎阿德福韦治疗慢性乙型肝炎HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎6363例例随机分随机分4 4组：组：5mg5mg、30mg30mg、60mg60mg、安慰剂、安慰剂治疗结束时治疗结束时HBV-DNAHBV-DNA下降下降4 4loglog、ALTALT复常复常HBeAgHBeAg血清转换率：血清转换率：2020大剂量组疗效更好大剂量组疗效更好治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似一项随机临床试验EntecavirEntecavir（环氧羟碳脱

10、氧鸟苷）（环氧羟碳脱氧鸟苷）核苷类似物核苷类似物对对HBV DNAHBV DNA聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。对对YMDDYMDD变异株的作用不及野生株变异株的作用不及野生株副作用大副作用大尚待研究尚待研究FTCFTC治疗慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎FTCFTC（CoviracilCoviracil、EmtricitabineEmtricitabine）是一种新的核苷类似物、在拉米呋啶的）是一种新的核苷类似物、在拉米呋啶的55位有一个氟原子位有一个氟原子有抗有抗HIVHIV和和HBVHBV作用作用有和其他

11、核苷类似物的协同作用有和其他核苷类似物的协同作用FTCFTC治疗慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝4949例例2525、5050、100100、200200、300mg300mg，1/d1/d，8 8周周大剂量组，大剂量组，HBVHBVDNADNA水平下降水平下降2 23log3log1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究FTCFTC治疗慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝9898例例2525、100100、200mg200mg，1/d1/d，2424周周大剂量组，大剂量组，HBVHBVDNADNA水平下降水平下降3log

12、3log25mg25mg，HBVHBVDNADNA水平下降水平下降2log2log1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究L LFMAUFMAU治疗慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎L LFMAUFMAU（ClevudineClevudine）是一种嘧啶类似物）是一种嘧啶类似物体外实验证实，有抗体外实验证实，有抗HIVHIV和抗和抗HBVHBV作用作用动物实验证实动物实验证实D DFMAUFMAU（右旋体）有毒性，但（右旋体）有毒性，但L LFMAUFMAU安全安全动物实验证实，动物实验证实，L LFMAUFMAU可降低可降低WHVWHVDNADNA水平，停药后疗效可持续数月水平，停药后疗效可持续数月健

13、康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均耐受好健康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均耐受好根治慢性乙肝的未来趋向：根治慢性乙肝的未来趋向：开发新的抗病毒药开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制序贯疗法，抑制HBVHBV复制选择性药物复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等） HBV DNA HB

14、V DNA阳性患者阳性患者YMDDYMDD基因变异检测结果基因变异检测结果 YMDD变异 组别 n YMDD HBVDNA 未变异 YVDD YIDD 变异合计 阳性合计 （例） （例） （例） (例） （） （例） （） 拉米呋啶(52周） 28 2 4 3 7（25.00） 9（32.14） 拉米呋啶(52周) +补肾方（26周） 29 1 3 4 7（24.14） 8（27.59） 拉米呋啶(52周) +补肾方（52周） 31 1 0 1 1（3.23）# 2（6.54）* 拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝 三组三组HBV DNAHBV DNA转阴率比较转阴率比较组别 N HBV DNA 转

15、阴 （例） （） 拉米呋啶（52 周） 28 19 67.86 拉米呋啶（52 周）+补肾方（26 周） 29 21 72.41 拉米呋啶（52 周）+补肾方（52 周） 31 29 93.55* 0 01010202030304040百分比百分比（）（）HBV DNA阳HBV DNA阳性率性率YMDD变异率YMDD变异率三组治疗5 2 周时的 比 较三组治疗5 2 周时的 比 较拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+补肾方（2 6 周）+补肾方（2 6 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+补肾方（5 2 周）+补肾方（5 2

16、周） 三组三组ALTALT水平比较（水平比较（IU/LIU/L） （S S） 组 别 HBV DNA（ ） HBV DNA（ +） 治 疗 前 52周 时 治 疗 前 52周 时 拉 米 呋 啶 （ 52周 ） 79.8625.34 25.179.17# 75.8724.75 90.3430.96 拉 米 呋 啶 （ 52周 ）+补 肾 方 （ 26周 ） 76.1724.18 26.358.97# 77.2623.47 87.3425.69 拉 米 呋 啶 （ 52周 ）+补 肾 方 （ 52周 ） 80.1722.78 22.157.59# 77.2421.28 88.7620.02 注：与HBV DNA（）组52周时比较，*P0.01；与HBV DNA（）组治疗前比较，#P 0.01根治慢性乙肝的未来趋向：根治慢性乙肝的未来趋向：开发新的抗病毒药开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制序贯疗法，抑制HBVHBV复制选择性药物复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、