小儿肾病综合征诊治进展-黄建萍ppt课件

1、小儿肾病综合征诊治进展北京军区总医院附属八一儿童医院肾病免疫科黄建萍诊断规范诊断规范: 水肿、可凹性水肿、可凹性, 体腔积液体腔积液 尿泡沫多、或有血尿尿泡沫多、或有血尿 大量蛋白尿：定性大量蛋白尿：定性+24+24小时定量小时定量50mg/kg50mg/kg 低蛋白血症：血浆白蛋白低蛋白血症：血浆白蛋白30g/L5.72mmol/L:(5.72mmol/L、220mg/dl)220mg/dl) 不同程度水肿不同程度水肿 G G滤过膜通透性滤过膜通透性 血浆白蛋白丧失血浆白蛋白丧失临床征候群临床征候群 多种病因进展在哪里？进展在哪里？一一. .病因病因 原发原发: :小儿时期原发性占小儿时期原

2、发性占90%90%儿童发病率：儿童发病率：13/1013/10万万 累及发病：累及发病：16/1016/10万万 激素敏感：激素敏感： 90% 90% 激素耐药：激素耐药： 10% 10% 面临并发症及面临并发症及ESKDESKD的危的危险险 随访随访1010年：年：3040%3040%进进入入ESKDESKD 先天或遗传先天或遗传: : 逐渐遭到注重逐渐遭到注重 继发继发: :乙肝、狼疮、紫癜；类风湿、血管炎乙肝、狼疮、紫癜；类风湿、血管炎 EBV EBV、CMVCMV、支原体等、支原体等肾小球滤过屏障组成：肾小球滤过屏障组成：带窗孔的血管内皮细胞带窗孔的血管内皮细胞肾小球基底膜肾小球基底膜

3、GBMGBM上皮细胞足突间的裂孔隔膜上皮细胞足突间的裂孔隔膜(slit diaphram)(slit diaphram)Alport综合征综合征 又称家族遗传性肾炎又称家族遗传性肾炎 病理特点：肾小球基底膜弥漫性增厚、变薄病理特点：肾小球基底膜弥漫性增厚、变薄及致密层分裂及致密层分裂 CNF 芬兰型芬兰型 DMS法国法国型型Proteinuria,onsetalways startscan start at birthintrauterinelybut mostly during first year of lifeAmniotic fluid always increasedusually

4、normal fetoproteinPlacenta25% of birth weightusually normalBirthpremature(36wk)usually normalProteinuriasevere(20g/L withusually less severe magnitudea serum albumin15g/L)Serum albumin 10g/LGFRnormal during the firstESRD usually within 612 monthsmonths after NS onsetHistologyradial dilation ofmesang

5、ial sclerosisproximal tubulescontracting the after 38 monthsglomerular tuftstubular atrophyinterstitial fibrosisDNA analysismutations in themutations of the WT1 NPHS1 genegene in Drash syndrome CNF肾脏体积大近曲小管扩张肾单位多电镜：足突消逝，广泛交融DMS GBM增厚，系膜区增厚，系膜区PAS染染色阳性物质中包有系膜细胞，色阳性物质中包有系膜细胞，毛细血管袢减少毛细血管袢减少 G. Caridi,

6、et al. 2019年The recent discovery of genes involved in idiopathic NS represents a milestone in nephrology. Most of these genes code for structural elements of the slit diaphragm and of podocyte cytoskeleton (NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6, ACTN4)others are expressed in the glomerular basement membrane (L

7、AMB2) and in mitochondria (COQ2) another group includes transcription factors necessary for normal podocyte function and development (WT1, LMX1B). Familial forms of nephrotic syndrome，Pediatr Nephrol (2019) 25:241252 先天肾病综合征：先天肾病综合征： 3 3 月发病，月发病，NPHS1NPHS1是主要突变基因是主要突变基因 婴儿肾病综合征：婴儿肾病综合征：4-124-12月发病，月

8、发病，NPHS2NPHS2是主要突变基因是主要突变基因家族性：占家族性：占40%40%分发性：占分发性：占617% 617% 生后至生后至6 6岁发病，岁发病，1212岁前进入岁前进入ESKDESKD二二. 病理分型病理分型 MCN：最常见儿童：最常见儿童70-80%，成人，成人21% 局灶节段肾小球硬化局灶节段肾小球硬化 FSGS：认识：认识加深加深 系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎 MsPGN 膜性肾病膜性肾病 MN 膜增殖性肾小球肾炎膜增殖性肾小球肾炎MPGN非微小病变非微小病变微小病变微小病变FSGS最新分型最新分型Seminars in Nephrology ，2019，23

9、：1171. FSGSNOS非特殊型非特殊型2. Perihilar variant门部型门部型3. Cellular variant细胞型细胞型4. Tip variant顶端型顶端型5. Collapsing variant塌陷型塌陷型6. Other forms of FSGS：HIV-associated nephropathy7. Secondary FSGS三三.治疗治疗l综合管理，积极防治并发症综合管理，积极防治并发症l休憩：严重者卧床休憩：严重者卧床l饮食：高血压和水肿饮食：高血压和水肿无盐或低盐无盐或低盐l 严重水肿严重水肿控制液量控制液量l 适量蛋白适量蛋白1.52.0g/

10、kg/日为宜日为宜l补充补充D和钙剂和钙剂l防治并发症防治并发症l 腹膜炎、皮肤、呼吸道、泌尿道感腹膜炎、皮肤、呼吸道、泌尿道感染染 易感机理易感机理 血血IgG下降：尿中丧失，下降：尿中丧失， 淋巴细胞合成下降淋巴细胞合成下降 IgM转化合成转化合成IgG下降下降 全身营养情况差全身营养情况差 旁路激活补体的旁路激活补体的B因子下降因子下降 白细胞功能下降白细胞功能下降 低转铁蛋白和锌影响淋巴细胞低转铁蛋白和锌影响淋巴细胞功能功能 水肿、激素和免疫抑制剂运用水肿、激素和免疫抑制剂运用加强护理，加强护理， 运用提高免疫药物：匹多莫德等运用提高免疫药物：匹多莫德等感染感染 凝血因子凝血因子V、V

11、II、VIII及纤维蛋白原大分子不易丧失且及纤维蛋白原大分子不易丧失且合成添加合成添加 抗凝血酶抗凝血酶III及及a1抗胰蛋白酶抑制抗胰蛋白酶抑制X因子和凝血酶因子和凝血酶 蛋白蛋白C及及S灭活因子灭活因子V、VIII尿中丧失尿中丧失 纤溶酶原尿中丧失，纤溶酶原抑制剂纤溶酶原尿中丧失，纤溶酶原抑制剂a2巨球蛋白增高巨球蛋白增高 血小板数增高、功能加强血小板数增高、功能加强 高脂血症、血粘稠度高高脂血症、血粘稠度高 脱水剂、激素的运用脱水剂、激素的运用高凝及血栓构成高凝及血栓构成 低钠血症：长期禁盐低钠血症：长期禁盐 过多运用利尿剂过多运用利尿剂 感染应激性感染应激性ADH分泌增多分泌增多 呕吐

12、、腹泻呕吐、腹泻 表现：水肿加剧、尿少、厌食、无力表现：水肿加剧、尿少、厌食、无力 嗜睡、血压下降、休克、惊厥嗜睡、血压下降、休克、惊厥 低钾血症：利尿剂或激素后大量利尿低钾血症：利尿剂或激素后大量利尿 入量缺乏入量缺乏 低钙血症：与白蛋白结合尿中丧失低钙血症：与白蛋白结合尿中丧失 DBP尿中丧失尿中丧失低低D，肠钙吸收不良，肠钙吸收不良， 骨对骨对PTH反响性降低反响性降低 电解质紊乱电解质紊乱 低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等 肾灌注不良肾灌注不良-肾前性氮质血症肾前性氮质血症 肾小球增殖性病变严重：肾小球增殖性病变严重：足突病变有效滤过

13、面积减少足突病变有效滤过面积减少 -GFR下降下降 肾间质水肿，蛋白管型阻塞小管：肾间质水肿，蛋白管型阻塞小管：“肾单位内梗阻性肾炎肾单位内梗阻性肾炎 间质肾炎：非类固醇消炎药、利尿剂、抗生素、某些中药间质肾炎：非类固醇消炎药、利尿剂、抗生素、某些中药 原发病根底上发生新月体肾炎原发病根底上发生新月体肾炎急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭肾病时血容量减少者只占肾病时血容量减少者只占30%胶体扩容尿钠排泄仍低水肿无减轻胶体扩容尿钠排泄仍低水肿无减轻不少病人不少病人RAAS正常正常一侧肾病模型，病肾水钠排出下降一侧肾病模型，病肾水钠排出下降过度充盈学说过度充盈学说充盈缺乏学说充盈缺乏学说低蛋白血症低蛋白

14、血症胶体浸透压下降胶体浸透压下降水进入组织间隙水进入组织间隙有效循环血量下降有效循环血量下降尿蛋白添加尿蛋白添加水肿水肿交感兴奋儿茶酚胺、交感兴奋儿茶酚胺、RAAS、ADH添加添加 GFR下降、远曲管水钠回吸收添加继发水钠潴留继发水钠潴留原发性肾排钠妨碍原发性肾排钠妨碍水钠潴留水钠潴留 水肿：可用利尿剂水肿：可用利尿剂 口服：速尿口服：速尿1-3mg/kg/d po，可加用安体舒通，可加用安体舒通2-4mg/kg/d48hr无反响无反响 双倍剂量或最大双倍剂量或最大4-5mg/kg/d无反响无反响 加双氢克尿塞加双氢克尿塞1-4mg/kg/d无反响无反响 静脉：速尿静脉：速尿1-3mg/kg

15、iv bolus, 或或0.1-1mg/kg/hr低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐+多巴胺多巴胺+速尿速尿无反响无反响 白蛋白白蛋白20% 1g/kg iv + 速尿速尿 血容量减低：血容量减低： 尿钠：尿钠：20mmol/L FENa ：尿：尿 Na+血血 Cr 100 60l糖皮质激素合理运用糖皮质激素合理运用l目前诱导缓解的首选药目前诱导缓解的首选药l目的：早缓解，少复发，少副目的：早缓解，少复发，少副作用作用l 措施：早治、足量、疗程适当措施：早治、足量、疗程适当l2000年年2019年年 E.M.Hodson等报告等报告(868例例3月月18岁岁NS患儿初治及复发情况的患儿初治及复发情况

16、的荟萃分析荟萃分析meta-alalysisl 结果：结果：l初治疗程与复发率相关初治疗程与复发率相关l疗程疗程2个月个月: 1224月内复发者月内复发者66%l其后每延伸疗程其后每延伸疗程1个月，复发率减个月，复发率减少少9%，l至至67月时月时,复发率复发率30%l再延伸那么复发率不再减少，而副再延伸那么复发率不再减少，而副作用那么明显添加作用那么明显添加初治初治防止低血容量休克防止低血容量休克/肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全诱因：诱因： 体液丧失：吐、泻、利尿剂、失血、放腹水体液丧失：吐、泻、利尿剂、失血、放腹水 皮质激素运用中对皮质激素运用中对HPA轴的反响抑制，轴的反响抑制，

17、应激下相对缺乏，或突停药应激下相对缺乏，或突停药 长期免盐或低盐长期免盐或低盐处置：处置： 补液含钠液的运用补液含钠液的运用 皮质激素：静脉输注氢化可的松皮质激素：静脉输注氢化可的松 510mg/kg，23天天 胶体扩容胶体扩容中长程疗法：国内引荐中长程疗法：国内引荐 泼尼松泼尼松1.52mg/kg, 最大量最大量60mg,分次服分次服,蛋蛋白转阴后稳定白转阴后稳定2周周(4周周,8周周),改成隔日顿服改成隔日顿服, 每每24周减量致停药周减量致停药,总疗程总疗程 46月月(中中)，912月月(长长)复发复发26.3%挑战：频复发挑战：频复发如何预测频复发如何预测频复发:初治时效应及用药后早期

18、情况：初治时效应及用药后早期情况：激素治疗激素治疗7天天79天后转阴天后转阴初治初治6个月内即有个月内即有2次复发者次复发者或足量用药期内病情即有反复者或足量用药期内病情即有反复者开场激素治疗前肾上腺皮质功能形状：开场激素治疗前肾上腺皮质功能形状： Leistl发现治疗前及用药发现治疗前及用药8周后周后ACTH实验肾上腺皮质反响实验肾上腺皮质反响低下者，常于半年内复发，我院也初步察看到治前低下者，常于半年内复发，我院也初步察看到治前血皮质醇已低下者，有频复发倾向血皮质醇已低下者，有频复发倾向复发复发 方案方案:延伸激素隔日顿服之疗程给能维持缓解的最小剂量，延伸激素隔日顿服之疗程给能维持缓解的最

19、小剂量，0.5-1.0mg/kg)改换剂型：改换剂型：Deflazacort地夫可特：抗炎、抗過敏作用相地夫可特：抗炎、抗過敏作用相當于潑尼松龍當于潑尼松龍1020倍倍 was significantly more effective in maintaining remission than prednisone in children who frequently relapsed in a single study (RR 0.44, 95% CI 0.25 to 0.78). There were no increases in adverse events ACTH的运用：的运用：

20、SDNS ACTH静脉滴注静脉滴注35d后泼尼松减后泼尼松减量量左旋咪唑左旋咪唑 : 2.5mg/kg隔日隔日 23年年加用免疫抑制剂加用免疫抑制剂严峻问题随访严峻问题随访10年：年：3040%进入进入ESKD影响要素：影响要素：治疗不规范治疗不规范伴感染伴感染伴高凝和肾静脉血栓构成伴高凝和肾静脉血栓构成伴间质小管改动伴间质小管改动皮质激素药代：皮质激素药代：药物：苯妥英钠时代谢增药物：苯妥英钠时代谢增77%，半衰期减，半衰期减45%。 利福平：去除增利福平：去除增45%，利用下降，利用下降60%。11羟基类固醇羟基类固醇11HSD： 11HSD2 表达程度和酶活性添加，可以使表达程度和酶活性

21、添加，可以使GC失活失活MDR1编码的编码的P-gp170蛋白具有药物流出泵活性，蛋白具有药物流出泵活性，表达增高引起耐药表达增高引起耐药本身激素受体的量、亚型类别及功能本身激素受体的量、亚型类别及功能GCR表达降低和表达降低和GCR表达亢进，表达亢进，NR3C1多态性多态性某些遗传相关肾脏病某些遗传相关肾脏病NPHS1、NPHS2 突变突变病理类型病理类型免疫免疫/遗传背景遗传背景激素耐药激素耐药方案：方案：肾穿刺：依病理确定下一步治疗方案肾穿刺：依病理确定下一步治疗方案无条件穿刺检查者：激素逐渐减量改为隔日长期用药或无条件穿刺检查者：激素逐渐减量改为隔日长期用药或/和换用和换用CTX等免疫

22、抑制剂，部分病例仍可获最终缓解等免疫抑制剂，部分病例仍可获最终缓解最终效果常与病理类型有关：最终效果常与病理类型有关：ISKDC: MCNS耐药的耐药的383例例8周治疗后改用隔日顿服，周治疗后改用隔日顿服，逐渐减量和加用细胞毒药后于逐渐减量和加用细胞毒药后于2年时随访，仅年时随访，仅7例例1.8%尚未缓解尚未缓解降尿蛋白药物：降尿蛋白药物：ACEI 、ARB常用免疫抑制药物常用免疫抑制药物 环磷酰胺环磷酰胺 盐酸氮芥盐酸氮芥 雷公藤多甙雷公藤多甙 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环孢霉素环孢霉素A 他克莫司他克莫司FK506 霉酚酸酯霉酚酸酯MMF 咪唑立宾咪唑立宾: (mizoribine) 类似类似MPA 爱假设华爱假设华: (leflunomide , 来氟米特来氟米特) 美罗华美罗华 RituximabUSA：Mendoza方案方案week MP Pred1 30mg/kg qodNone2 30mg/kg qod None310 30mg/kg /