达卡他伟说明书(完整版)详解

1、达卡他伟说明书（完整版）1 适应证和用途DAKLINZA是适用为与索非布韦使用为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型 3 感染患者的治疗 见剂量和给药方法 (2) 和临床研究 (14) 。使用的限制：在 HCV基因型 3- 感染有硬化患者接受 DAKLINZA与索非布韦联用共 12 周，持续病毒学反应 (SVR)率减低。 见临床研究 (14).2 剂量和给药方法2.1 推荐剂量DAKLINZA的推荐剂量是 60 mg，口服，每天 1 次与索非布韦联用共12 周。 DAKLINZA可有或无食物服用。尚未确定对有硬化患者DAKLINZA和索非布韦的最佳时间 见临床研究 (14) 。对索非布韦特异性推

2、荐剂量，参考相关处方资料。2.2 由于药物相互作用剂量修饰对与 DAKLINZA共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节。细胞色素 P450 酶 3A(CYP3A的强抑制剂：减低DAKLINZA剂量至 30 mg 每天 1 次当与强CYP3A抑制剂共同给药时用30 mg 片 见药物相互作用 (7) 。中度 CYP3A诱导剂：当共同给药与中度CYP3A诱导剂增加 DAKLINZA的剂量至 90 mg 每天 1 次利用适当的片组合 ( 三片 30 mg片或一片 60 mg和一片 30 mg片 ) 见药物相互作用 (7) 。强 CYP3A诱导剂： DAKLINZA是禁忌与强 CYP3A诱导剂联用

3、 见禁忌证 (4) 。建议对不良反应不减低 DAKLINZA剂量。2.3 治疗的终止一例接受 DAKLINZA与索非布韦患者如永久地终止索非布韦， 然后 DAKLINZA也应被终止。 4 禁忌证 DAKLINZA是禁忌与强烈地诱导 CYP3A药物联用和，从而，可能导致 DAKLINZA的较低暴露和丧失疗效。 禁忌药物包括， 但不限于在表 1 中列举 见药物相互作用 (7) 和临床药理学(12.3)5 警告和注意事项5.1 由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险DAKLINZA和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致以下 见禁忌证 (4) 和药物相互作用

4、 (7) ： 丧失 DAKLINZA的治疗效应和发生耐药性可能， 同时药物或 DAKLINZA的剂量调整， 来自同时药物或DAKLINZA更大暴露临床上显著不良反应可能性。见表1 由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与DAKLINZA药物 见禁忌证(4)。见表3 对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用 见药物相互作用(7) 。DAKLINZA治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能，DAKLINZA治疗期间审查同时用药，和监视伴随同时药物不良反应。5.2 当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个 HCV直接作用抗病毒药， 包括 DAKLINZA共同给

5、药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。 一例在接受一个含索非布韦方案患者 (ledipasvir/ 索非布韦 ) 报道致命性心脏骤停。心动过缓一般地发生在小时至天内，但曾观察到直至开始 HCV治疗后 2 周。还服用 受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和 / 或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。 HCV治疗终止后心动过缓一般会消失。目前还不知道这个心动过缓效应的机制。建议胺碘酮不与 DAKLINZA与索非布韦联用的共同给药。对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与 DAKLINZA和索非布韦共同给药： 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。 建议共

6、同给药的头 48 小时监视患者情况，其后应在每天基础上门诊患者或自我- 监视心率直至至少治疗头 2 周。正在服用索非布韦与 DAKLINZA联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。由于胺碘酮的长消除半衰期，开始索非布韦与 DAKLINZA联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近- 昏厥或昏厥，眩晕或头重脚轻，乏力，软弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题 见不良反应 (6.2) 和药物相互作用，表 3(7.3) 。6 不良反应在说明书其它处描述以下严重不良反应： 当与索非布韦和胺碘酮共同

7、给药严重症状性心动过缓 见警告和注意事项(5.2)。6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在临床试验约 1900 例有慢性 HCV感染受试者曾被用推荐剂量DAKLINZA与其它抗-HCV药物联用治疗。在 ALLY-3 试验中， 152 例未治疗过和经历治疗有HCV基因型 3 感染受试者被用 DAKLINZA60 mg每天 1 次与索非布韦联用治疗共12 周。最常见不良反应( 频数 10%或更大 ) 是头痛和疲乏。所有不良反应严重程度是轻度至中度。一例受试者经受严重不良事件被认为与

8、DAKLINZA无关，和没有受试者为不良事件终止治疗。表 2 中展示不良反应被认为至少可能与治疗有关和发生在频数5%或更大实验室异常脂肪酶升高：在 ALLY-3 中 2%受试者观察到暂时， 无症状脂肪酶升高大于正常上限(ULN) 3 倍。6.2上市后经验心脏病：在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用抗病毒药，包括 DAKLINZA治疗患者曾报道严重症状性心动过缓 见警告和注意事项 (5.2) 和药物相互作用 (7.3)。7 药物相互作用7.1 对其他药物影响DAKLINZA潜能Daclatasvir是 CYP3A的底物。因此，中度或强诱导剂ofCYP3Amaydecrease t

9、heplasma levels和therapeutic effect of daclatasvir 见剂量和给药方法(2.2)，禁忌证 (4)，和表3 。CYP3A的强抑制剂( 如，克拉霉素clarithromycin，伊曲康唑itraconazole，酮康唑 ketoconazole，利托那韦ritonavir)可能增加daclatasvir的血浆水平 见剂量和给药方法(2.2)和表3 。7.2对 DAKLINZA影响其他药物潜能Daclatasvir是一种P- 糖蛋白转运蛋白(P-gp)，有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和1B3，和乳癌耐药性蛋白 (BCRP)的抑制剂。DAKLINZA

10、的给药可能增加对P-gp，OATP 1B1或 1B3，或 BCRP的底物医药产品的全身暴露，可能增加或延长它们的治疗作用或不良反应(见表 3)。7.3 已确定和潜在地显著药物相互作用对索非布韦药物相互作用资料参考处方资料。应该遵循最保守的建议。表3提供 见禁忌证 (4)DAKLINZA和其他药物间对已确定或潜在地显著药物相互作用的临床建议。在浓度临床上相关增加以 “” 指示和临床上相关减低以“”指示 对药物相互作用数据，见临床药理学(12.3)7.4 与 DAKLINZA无临床上意义相互作用药物根据药物相互作用试验的结果 见临床药理学 (12.3)，对环孢霉素cyclosporine，艾司西酞

11、普兰 艾司西酞普兰 ，炔雌醇 / 诺孕酯 ethinylestradiol/norgestimate，美沙酮 methadone，咪达唑仑midazolam，他克莫司tacrolimus，或替诺福韦tenofovir与 daclatasvir的同时使用未观察到暴露临床相关变化。与环孢霉素，艾司西酞普兰，法莫替丁famotidine，奥美拉唑 omeprazole，索非布韦，他克莫司，或替诺福韦未观察到daclatasvir暴露中临床相关变化。对daclatasvir或以下同时药物：peg 干扰素 ，利巴韦林，或抗酸药期望无临床上相关相互作用。8 特殊人群中使用8.1 妊娠风险总结不能得到在妊娠

12、妇女用DAKLINZA数据告知药物关联风险。在大鼠和兔中动物生殖研究，在器官形成期间口服给予daclatasvir剂量为人推荐剂量(RHD) 60 mg 产生暴露分别至 6 和 22 倍，未观察到胎儿危害的证据。但是，在大鼠和兔中在母体毒性剂量，为人在 RHD60 mg产生暴露分别 33 和 98 倍时观察到胚胎胎儿毒性 见数据 。对一位妊娠妇女处方 DAKLINZA时考虑 DAKLINZA的获益和风险。在美国一般人群，在临床上认可妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至 4%和 15%至 20%。数据动物数据对妊娠大鼠在怀孕第 6 至 15 天口服给予 Daclatasvir 剂量

13、 0，50，200，或 1000 mg/kg/day 。在剂量 200 和 1000 mg/kg/day 注意到母体毒性 ( 死亡率，不良临床体征，体重减轻，和食耗量减低 ) 。在子代中， 在 200 和 1000 mg/kg 剂量观察到胎脑， 颅，眼，耳，鼻，唇，腭，或肢体畸形。 1000 mg/kg 的剂量伴随有深度胚胎致死率和降低胎儿体重。注意到在 50 mg/kg/day 无畸形。在妊娠雌性在 50 mg/kg/day 全身暴露是较高于在人 RHD 6-倍。在兔中， daclatasvir 是在怀孕期间第 7 至 19 天开始地给予在剂量 0，40，200，或 750 mg/kg/da

14、y 。由于载体毒性 Daclatasvir 给药修饰研究期间分别至剂量 20，99，和 370 mg/kg/day 。在剂量 200/99 和 750/370 mg/kg/day 注意到母体毒性有不良临床征象和体重和食耗量严重减低。多个母兽在750/370 mg/kg/day时发生死亡和安乐死。在 200/99 mg/kg/day ，胎儿效应包括胚胎胎儿致死率增加，胎重减低，和肋骨以及头部和头骨胎儿畸形发生率增加。注意到兔在40/20 mg/kg/day时无畸形。在40/20mg/kg/day时全身暴露(AUC)是22- 倍较高于在人RHD时暴露。在一项围产期发育研究中，daclatasvir

15、是给予从怀孕第6 天至哺乳第20 天口服剂量 0， 25，50，或 100 mg/kg/day ，在 100 mg/kg/day 母体毒性包括死亡率和难产；发育毒性包括围产期和新生儿阶段中子代生存略微减低和出生体重减低持续直至成年。在剂量直至 50 mg/kg/day 没有母体也没有发育毒性。在这个剂量的全身暴露(AUC)是3.6- 倍较高于人 RHD暴露。Daclatasvir在大鼠乳汁中存在有浓度1.7-至 2- 倍母体血浆水平。8.2 哺乳风险总结关于在人乳汁中 daclatasvir的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响不能得到资料。 Daclatasvir存在于哺乳大鼠的乳汁中

16、 见特殊人群中使用 (8.1)。乳汁喂养发育和健康获益应予母体的对DAKLINZA临床需求和哺乳喂养婴儿来自DAKLINZA或来自所患母体情况一起考虑。8.4 儿童使用尚未确定在年龄小于18 岁儿童患者中DAKLINZA的安全性和有效性。8.5 老年人使用跨越老年和较年轻受试者安全性相似和无对65 岁和以上受试者独特安全性发现。老年人和较年轻受试者间持续病毒学反应(SVR)率有可比性。对老年患者无需DAKLINZA的剂量调整 见临床药理学 (12.3)。8.6 肾受损对有任何程度肾受损患者无需DAKLINZA的剂量调整 见临床药理学 (12.3)。8.7 肝受损对有轻度 (Child-Pugh

17、 A)，中度 (Child-Pugh B)，或严重 (Child-Pugh C)肝受损患者无需DAKLINZA的剂量调整 见临床药理学(12.3)。尚未确定在有代偿失调硬化患者中DAKLINZA的安全性和疗效。8.8 肝移植患者在肝移植患者中尚未确定DAKLINZA联合治疗的安全性和疗效。10 药物过量DAKLINZA的过量无已知的抗毒剂。 用 DAKLINZA过量的治疗应包括一般支持性措施，包括生命体征的监视和患者的临床状态的观察。因为daclatasvir是高度蛋白结合(>99%)，透析很可能不显著地减低药物血浆浓度。11 一般描述DAKLINZA(daclatasvir)是 HCV

18、非结构蛋白 5A(NS5A)的一种抑制剂。对daclatasvir二盐酸盐药物物质的化学名是氨基甲酸，N,N - 1,1 -biphenyl-4,4 -diylbis1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediylbis-，C,C -dimethylester ，盐酸盐 (1:2) 。分子式为 C40H50N8O6?2HCl，而其分子量为 738.88( 游离碱 ) 。Daclatasvir二盐酸盐有以下结构式；Daclatasvir二盐酸盐药物物质是白色至黄。Da

19、clatasvir是易溶于水 (>700mg/mL)。DAKLINZA 60 mg片含 60 mg daclatasvir(等于 66 mg daclatasvir二盐酸盐 ) 和无活性成分无水 乳糖 (116 mg)，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，二氧化硅，硬脂酸镁，和 Opadry 绿。 DAKLINZA 30 mg片含 30 mg daclatasvir( 等于 33 mg daclatasvir 二盐酸盐 ) 和无活性成分无水乳糖 (58 mg)，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，二氧化硅，硬脂酸镁，和 Opadry 绿。 Opadry 绿含羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇 400，靛蓝

20、胭脂红铝色淀，和黄色氧化铁。12 临床药理学12.1 作用机制Daclatasvir是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药(DAA) 见微生物学(12.4)。12.2 药效动力学心脏电生理学在一个剂量 3 倍最大推荐剂量， daclatasvir不延长 QT间期至任何临床上相关程度。12.3 药代动力学在健康成年受试者和在有慢性HCV受试者中评价daclatasvir 的药代动力学性质。在HCV-感染受试者daclatasvir 片的给药直至60 mg 每天 1 次，导致Cmax， AUC，和 Cmin 接近剂量 -正比例增加。稳态预期是每天1 次daclatasvir给药的约4 天后。健康和H

21、CV-感染受试者间daclatasvir的暴露相似。在表4 中显示在慢性HCV-感染受试者中对daclatasvir 60 mg每天1 次群体药代动力学估算值。吸收和生物利用度在 HCV-感染受试者多次口服剂量daclatasvir 片范围从1 mg 至 100 mg 每天 1 次后，血浆峰浓度发生在药后 2 小时内。用人 Caco-2 细胞在体外研究表明daclatasvir 是 P-gp 的一个底物。片剂的绝对生物利用度为67%.食物对口服吸收的影响在健康受试者中，一个高-脂肪，高 -热量餐 (约 95 总 kcal， 492 kcal 来自脂肪， 312 kcal 来自碳水化合物，144

22、 kcal 来自蛋白 )后给予 daclatasvir 60 mg 片与空腹条件比较分别减低daclatasvir Cmax 和 AUC(0-inf)28%和 23%。一个低 -脂肪，低 -热量餐 (约 277 总 kcal，41 kcal 来自脂肪， 190 kcal 来自碳水化合物， 44 kcal 来自蛋白 )后给予 daclatasvir 60 mg 片与空腹条件比较未观察到食物影响见剂量和给药方法(2)。分布在 HCV-感染受试者中用多次给药，daclatasvir 的蛋白结合是约99%和在研究的剂量范围(1-100 mg)与剂量无关。在接受daclatasvir 60 mg 片口服

23、接着100 g *13C,15N+-daclatasvir 静脉剂量受试者，估算的在稳态分布容积为47 L。代谢Daclatasvir 是一个 CYP3A的底物，以CYP3A4是主要 CYP同工型负责代谢。在健康受试者中单剂量口服 25 mg 14C-daclatasvir 后，血浆中放射性的大多数是主要地归咎于母药(97%或更大 )。消除在健康受试者中单剂量口服给予25 mg 14C-daclatasvir 后，在粪中回收总放射性的88%(剂量的 53%未未变化 daclatasvir) 和在尿中排泄剂量的6.6%(主要地为未变化daclatasvir) 。在 HCV-感染受试者中dacla

24、tasvir的多次给药后，剂量范围从1 mg 至 100 mg 每天 1 次， daclatasvir 的末端消除半衰期范围从约12 至 15 小时。在接受 daclatasvir 60 mg 片口服接着100 g *13C,15N+-daclatasvir 静脉剂量受试者， 总清除率为4.2 L/h 。特殊人群肾受损在有肾受损非HCV-感染受试者研究单次口服剂量60 mg 后 daclatasvir 的药代动力学。利用一个回归分析，在有肌酐清除率(CLcr)值(90 mL/min 的 CLcr，利用 Cockcroft-Gault CLcr 公式确定 )60，30，和 15 mL/min受试

25、者相对于有正常肾功能受试者预测的 AUC(0-inf) daclatasvir 被估算将分别是较高 26%， 60%，和 80%，而，非结合 daclatasvir 的 AUC(0-inf) 相对于有正常肾功能受试者， 对受试者有 CLcr值 60，30，和 15 mL/min被被预测分别将是18%，39%，和 51%较高。利用观察数据，有终末期肾病受试者需要血液透析，与有正常肾功能受试者当利用Cockcroft-Gault CLcr 公式确定比较，daclatasvir AUC(0-inf)有一个 27% 增加和非结合AUC(0-inf)一个 20%增加。 见特殊人群中使用(8.6).Dac

26、latasvir 是与血浆蛋白高度结合和通过透析可能不能去除。肝受损在有轻度 (Child-Pugh A)，中度 (Child-Pugh B)，和严重 (Child-Pugh C)肝受损非 HCV-感染受试者中与相应匹配对照组比较研究单次口服30 mg 剂量后 daclatasvir 的药代动力学。在Child-Pugh A 受试者总daclatasvir( 游离和蛋白 -结合药物 )的 Cmax 和 AUC(0-inf)分别较低 46%和 43%，在 Child-Pugh B 受试者分别较低 45%和 38%；在 Child-Pugh C受试者分别较低55%和 36%。在 Child-Pug

27、h A 受试者非结合daclatasvir 的 Cmax和 AUC(0-inf)分别较低43%和40%；Child-Pugh B受试者分别较低14%和2%；和in Child-Pugh C受试者分别较低33%和5%见特殊人群中使用(8.7)。老年人在 HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示被分析的年龄范围(18-79岁)，年龄对daclatasvir的药代动力学没有临床上相关影响 见特殊人群中使用(8.5)。儿童和青少年未曾在儿童患者中评价daclatasvir的药代动力学。性别在 HCV-感染受试者群体药代动力学分析估计女性受试者与男性受试者比较有一个30%较高的daclatasvir A

28、UC，这个 daclatasvir AUC差别不认为临床上相关。种族在 HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对daclatasvir 暴露无临床相关影响。药物相互作用细胞色素P450(CYP)酶Daclatasvir 是一种 CYP3A底物。在体外， daclatasvir 不抑制 (IC50 >40 M)CYP酶1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，或 2D6。 Daclatasvir 对咪达唑仑，一种敏感CYP3A底物的暴露没有临床相关影响。转运蛋白Daclatasvir 是 P-gp 的一种底物。 但是， 环孢霉素， 抑制多种转运蛋白包括P-gp，对 daclatasv

29、ir 的药代动力学没有临床上相关影响。Daclatasvir，在体外，不抑制有机阳离子转运蛋白(OCT) 2和对替诺福韦的药代动力学，一种有机阴离子转运蛋白(OAT)底物没有临床相关影响。在药物 -药物相互作用试验中对地高辛(一种 P-gp 底物 )和瑞舒伐他汀 (一种 OATP 1B1， OATP 1B3，和 BCRP底物 )Daclatasvir 显示抑制性影响。用daclatasvir和其他药物可能将被共同给药或药物被用作探针评价潜在的药物-药物相互作用进行药物相互作用研究。在表5 中总结daclatasvir对共同给药药物Cmax，AUC，和Cmin 的影响，而表6 中总结共同给药药物

30、对daclatasvir 的 Cmax，AUC，和 Cmin 的影响。对关于临床建议的资料，见禁忌证(4) 和药物相互作用 (7.3)。药物相互作用研究在健康成年中进行除非另有说明。12.4 微生物学作用机制Daclatasvir 是一个一个 HCV编码的非结构蛋白 NS5A的抑制剂。 Daclatasvir 结合至 NS5A的 N-端和抑制病毒 RNA复制和病毒组装两方面。 Daclatasvir- 耐药病毒的特征，生化研究，和计算机模拟分析数据表明 daclatasvir 与蛋白结构域内 N-端相互作用，可能致结构扭曲干扰NS5A功能。抗病毒活性Daclatasvir有一个中位EC50值0

31、.2 nM( 范围， 0.006-3.2 nM，n=17)对含基因型3a 受 - 衍生的NS5A序列杂交复制子无可检测到在NS5A氨基酸位置28，30，31，或93d处aclatasvir耐药性 - 关联多态性。对基因型3a 受- 衍生复制子在位置28 ， 30，31，或 93 有耐药性 - 关联多态性，Daclatasvir活性被减低有中位EC50值13.5 nM(范围，1.3-50 nM) 。相似地， daclatasvir对 3 基因型 3b 和 1 基因型 3i 受- 衍生 NS5A序列有多态性 ( 相对于一个基因型3a 参比品 ) 在位置 30 或 31 的 EC50值为 3620

32、nM.Daclatasvir 对基因型 1a，1b，2，4，和 5 受- 衍生 NS5A杂交复制子的中位 EC50 值分别为 0.008 nM( 范围， 0.002-2409 nM ，n=40)，0.002 nM( 范围， 0.0007-10 nM ，n=42)，16 nM( 范围， 0.005-60 nM ， n=16)，0.025 nM( 范围， 0.001-158 nM ，n=14) ，和 0.004 nM( 范围， 0.003-0.019 nM ， n=3)。对一个单一的 HCV基因型 6 衍生复制子的EC50值为 0.054 nM。利用基于细胞 HCV复制子系统在细胞培养组合抗病毒活

33、性研究，Daclatasvir与干扰素 ， HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂， HCV NS5B核苷类似物抑制剂，和HCV NS5B非 - 核苷抑制剂无拮抗作用。耐药性在细胞培养中在细胞培养中选择对 daclatasvir 有易感性减低的 HCV基因型 3a 复制子变异体，和确定 daclatasvir- 耐药变异体的基因型和表型特征。稳定复制子细胞系的表型分析显示变异体复制子含 A30K， A30T，L31F，S62L，和 Y93H取代表现出对 daclatasvir 易感性减低分别 56- ，1- ， 603- ， 1.75- ，和 2737- 倍。在临床研究中在 ALLY-3 试验中 1

34、52 例被治疗的 HCV基因型 3- 感染受试者中， 17 例经历病毒学失败，其中 12 例有硬化。分别从 17/17 和 16/17 例受试者得到基线后 NS5A和 NS5B群体核苷酸测定序列数据。 Virus 来自所有 17 例受试者在病毒学失败时间窝藏一个或更多的 NS5A耐药性相关取代 A30K/S， L31I ， S62A/L/P/T ，或 Y93H。在失败时最常见取代是 Y93H(15/17 例受试者 ) ，它在基线在 6 例受试者中被观察到和出现在 9 例受试者。对 NS5B，1/16 例受试者在失败时有病毒有出现 NS5B耐药性相关取代 S282T。耐药性相关取代的持久性来自

35、ALLY-3对 daclatasvir 耐药性相关取代在 HCV基因型 3- 感染受试者的持久性可得到有限数据。在分开的一项长期随访 2/3 期临床试验研究主要是 HCV基因型 1- 感染受试者用含 daclatasvir 方案，在大多数受试者有治疗 - 出现 NS5A耐药性相关取代病毒群持续在可检测到水平共 1 年以上。基线 HCV多态性对治疗反应的影响在 ALLY-3试验 148 例受试者有可得到基线耐药性数据的分析， 病毒来自 52%(77/148) 有基线 NS5A多态性在耐药性 -关联部位置受试者 (定义为在 NS5A氨基酸位置 28，30，31，58，62， 92，或 93 从参比

36、的任何变化 )通过群体测序确定。在接受 DAKLINZA和索非布韦受试者 9%(13/148)被检出 Y93H多态性和是与减低 SVR12率关联 (表 7)。在其他NS5A耐药性 -关联位置检出的多态性是与减低的SVR12率不关联；这些多态性包括M28V(n=1)，A30K/S/T/V(n=14)，P58R/S(n=3)，和 S62-任何 (n=66)。在位置与索非布韦耐药性关联多态性或暴露 (被定义为在 NS5B位置 L159，S282，C316，L320，或 V321 从参比任何变化 )是任何受试者的基线NS5B序列没有检出 (n=150)在 ALLY-3通过群体基础测序。NS5A序列的系

37、统发育分析表明有可得到数据所有受试者(n=148)是被感染有 HCV亚型 3a。交叉耐药性根据在细胞培养复制子研究观察到耐药性模式和 HCV基因型 3- 感染受试者， daclatasvir 和其他 NS5A抑制剂间预期交叉 - 耐药性。 Daclatasvir 和直接作用抗病毒药的其他类别间预期没有交叉 - 耐药性。未曾研究以前 daclatasvir 治疗经验对其他NS5A抑制剂疗效的影响。相反地， 未曾研究在以前治疗用方案包括一种 NS5A抑制剂以前曾失败受试者中研究 DAKLINZA与索非布韦联用的疗效。13 非临床毒理学13.1 癌发生，突变发生，生育力受损癌发生和突变发生用 dac

38、latasvir 在 Sprague Dawley 大鼠进行 2- 年致癌性研究和在转基因 (Tg rasH2) 小鼠一个 6- 个月研究。在大鼠 2- 年研究中，在剂量直至 50 mg/kg/day( 良性别 ) 。在这些剂量 Daclatasvir暴露在人治疗每天剂量全身暴露约6- 倍( 雄性和雌性 ) 未观察到肿瘤发生率药物相关增加。在转基因小鼠在剂量300 mg/kg/day( 两性别 ) 未观察到肿瘤发生率药物相关增加。Daclatasvir没有遗传毒性在一组在体外或在体内试验，包括细菌致突变性 (Ames)试验，在中国仓鼠卵巢细胞，或在一项体内在大鼠中口服微核研究哺乳动物突变试验。生育力受损在雌性大鼠在被测试任何剂量Daclatasvir对生育力没有影响。在雌性在这些剂量 Daclatasvir 暴露是在人每天治疗剂量全身暴露的约 24- 倍。在雄性大鼠中，对生殖终点影响在 200 mg/kg/day 包括减低前列腺 / 精囊重量，畸形精子最小地增加，以及被治疗雄性在窝内平均植入前丢失增加。在雄性200 mg/kg/day 剂量是在每天治疗剂量人Daclatasvir全身暴露的约 26- 倍。在雄性在 50 mg/kg/d