抗血小板药物选择策略

1、.王春雪王春雪北京天坛医院神经内科北京天坛医院神经内科北京市脑血管病抢救治疗中心北京市脑血管病抢救治疗中心卒中二级预防抗血小板治疗选择策略卒中二级预防抗血小板治疗选择策略strategy of antiplatelet drugs application for stroke prevention2007-7-6 山东山东.同病异治,个体化分层概念缺血性卒中病因的异质性. Causes of TIA and ischaemic stroke20% 25% 30% 15%Others 10%70%.缺血性卒中的二级预防抗栓方案缺血性脑血管病的原因是什么缺血性脑血管病的原因是什么?大血管或小血管大

2、血管或小血管动脉粥样硬化动脉粥样硬化不明不明心源性心源性Warfarin抗血小板抗血小板Albers GW, et al. Chest 1998;114:683S-698S.Barnett HJ, et al. N Engl J Med 1998;339:1415-1425.你的患者卒中危险程度有多高？你的患者卒中危险程度有多高？中危中危:生活方式生活方式健康教育健康教育高危高危:药物药物极高危极高危:多种多种药物强化药物强化.第一个指南Towards the National Screening for Heart Attack Prevention and Education(SHAPE)

3、 Program5000万动脉粥样硬化评分动脉粥样硬化评分Step 1确定疾病确定疾病阴性阴性阳性阳性-危险因素危险因素有多个危险因素有多个危险因素0检测到检测到CIMTCIMT增厚增厚2个个RF+1 RF无需治疗无需治疗EHAC教育教育5年内再评价年内再评价生活方式改变生活方式改变减少减少RFEHAC教育教育5年内重新评价年内重新评价CCS75th% & 100th%CIMT75th% & 75th% & 100th%CIMT75th% & 1mm or 有斑块有斑块CRP4mg积极生活方式改变积极生活方式改变LDL-C130mg/dL强化强化EHACEHAC

4、教育教育5年内重新评价年内重新评价积极生活方式改变积极生活方式改变LDL-C400 且且 CCS100th% & 90th%CIMT1.1mm or 有斑块有斑块缺血评分缺血评分（-）（+）极高危冠脉造影冠脉造影LDL-C70mg/dL强化强化EHAC教育教育依照相应指南依照相应指南LDL-C70mg/dL其余依照高危组其余依照高危组CVD：冠心病、心梗、卒中、外周动脉粥样硬化性疾病RF：危险因素（高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟、家族史、代谢综合征）CCS：冠脉钙化评分CIMT：颈动脉内膜中膜厚度斑块阳性：斑块突出CRP：C反应蛋白EHAC：early heart attack car

5、e 早期心梗护理*胆固醇200mg/dl血压120/80mmHg无糖尿病无吸烟无家族史无代谢综合征动脉粥样硬化检查动脉粥样硬化检查低危低危中危中危中等高危中等高危高危高危极高危极高危所有无症状、无所有无症状、无CVD病史的人群：男性病史的人群：男性45岁、女性岁、女性55岁岁. 血栓素血栓素 A2 抑制剂抑制剂 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 (阿司匹林，阿司匹林，ASA) 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁潘生丁SR,aggrenox ADP-受体拮抗剂受体拮抗剂 氯吡格雷氯吡格雷 （波立维）（波立维） 噻氯匹定（抵克立得）噻氯匹定（抵克立得）具有循证医学证据的抗血小板药物具有循证医学证据的抗血

6、小板药物po.ASA弱的血小板抑制剂弱的血小板抑制剂GI出血出血5.2%-40%ASA无效无效(美纽约时报美纽约时报)古老古老-传统传统-经典经典-价廉价廉不应因副作用或不应因副作用或”无效无效”而怀疑其抗栓疗效而怀疑其抗栓疗效.2002ATC荟萃分析荟萃分析阿司匹林显著降低卒中阿司匹林显著降低卒中/TIA患者血管事件危险患者血管事件危险既往卒中既往卒中/TIA急性卒中急性卒中Antithrombotic Trialists Collaboration,BMJ 2002;324;71-86血管事件血管事件危险危险%血管事件血管事件危险危险%.支持低剂量阿司匹林的证据支持低剂量阿司匹林的证据 (

7、75150mg)11. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.阿司匹林阿司匹林%比值下降比值下降5001500 mg /天天160325 mg /天天 75 mg /天天任何阿司匹林剂量任何阿司匹林剂量23% 2(p 0.0001)1.00.50.01.52.0对照更好对照更好阿司匹林更好阿司匹林更好.高危患者高危患者,除了除了ASA,有没有更好的选择有没有更好的选择?.Antiplatelet agent% Odds reductionDipyridamole-2% (NS)(n=3558)Ticlopidin

8、e12% (NS)(n=3791) Clopidogrel 10% (P=0.03)(n=19,185)All agents8% (P=0.0001)(n = 34,452)其他抗血小板药物与阿司匹林的比较ASA betterOther antiplatelet betterNS = not significantAntithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:7186.CAPRIE: 氯吡格雷的疗效优于ASA*MI, 缺血性脑卒中或血管性死亡缺血性脑卒中或血管性死亡意向治疗分析意向治疗分析 (n=19,185)CAPRIE Stee

9、ring Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.04812160369121518212427303336随访月数随访月数累积事件率累积事件率* (%)ASA氯吡格雷氯吡格雷8.7% RRR (p=0.043)20有近期卒中、近期有近期卒中、近期MI或症状性或症状性PAD的患者的患者PLAVIX vs ASA:氯吡格雷显氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益具有更优的长期效益 .1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528532.*MI, ischemic stroke or

10、vascular death;mean duration of treatment was 1.6 years5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有所有CAPRIE患者患者 (n=19,099)既往有主要急性事件既往有主要急性事件 (MI或缺血性卒中或缺血性卒中) (n=4496)Event rate/year* (%)ASAClopidogrel12RRR 8.7%RRR 14.9%CAPRIE: 对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强1.氯吡格雷-CAPRIE研究1996确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性安全性第一项针对动脉

11、血栓形成（第一项针对动脉血栓形成（近期卒中、近期近期卒中、近期MI或或症状性症状性PAD的患者）的患者）的大规模研究，比较氯吡格的大规模研究，比较氯吡格雷雷与阿司匹林的疗效和安全性与阿司匹林的疗效和安全性CAPRIE1(n=19,185)RRR 8.7%CAPRIE研究研究: Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events.CAPRIE研究证实研究证实:氯吡格雷氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当的安全性至少与阿司匹林相当已除外对阿司匹林耐受性差的患者临床表现较严重导致早期中断治疗 1. CAPRIE

12、Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Harker LA, et al. Drug Safety 1999; 21: 325335.不良反应不良反应严重的消化道出血1颅内出血1 严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2阿司匹林阿司匹林(n=9,586)氯吡格雷氯吡格雷(n=9,599) p 值值 无显著差异 无显著差异 无显著差异0.71%0.49% 0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%.CAPRIE带给我们的启示: 在二级预防中在二级预

13、防中: 在特定人群中在特定人群中:高风险人群中高风险人群中-氯吡格雷优于阿司匹林氯吡格雷优于阿司匹林; 危险因素越多危险因素越多,受益越大受益越大; 危险因素越严重危险因素越严重,受益越大受益越大; 高风险高风险,高获益高获益 氯吡格雷安全性与阿司匹林相当氯吡格雷安全性与阿司匹林相当.氯吡格雷-MATCH研究2004对有近期( 3 个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加ASA vs 单用氯吡格雷anagement of herothrombosis with lopidogrel in igh-Risk Patients with Recent Transient

14、 Ischemic Attack (TIA) or Ischemic Stroke.n=3,759n=3,781实际治疗实际治疗9.5 (-2.0, 19.6)513 (13.65%)577 (15.26%)MI / IS / CV 死亡死亡 / 再住院再住院6.4 (-4.6, 16.3)596 (15.70%)636 (16.73%)MI / IS / CV死亡死亡 / 再住院再住院n=3,797n=3,802意向治疗意向治疗p 值值RRR (95% CI)ASA + 氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂 + 氯吡格雷氯吡格雷主要结果主要结果事件数事件数(%)主要终点主要终点 判定事件判定事件 (

15、患者的患者的%)MATCH:PLAVIX+ASA vs PLAVIX结果结果:有获益的倾向（卒中、有获益的倾向（卒中、MI、血管性死亡或因再发缺血而再住院的、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降，无显著意义）。风险下降，无显著意义）。59 (1.55)299 (7.87)69 (1.82)169 (4.45)62 (1.63)319 (8.39)74 (1.95)181 (4.76)MI (致死性或非致死性致死性或非致死性) IS (致死性或非致死性致死性或非致死性)其它其它CV 死亡死亡再住院再住院.1.36% (0.86,1.86)73 (1.9%)22 (0.6%)严重出血事件严重出

16、血事件 (%)1.26% (0.64, 1.88)96 (2.6%)49 (1.3%)定义为危及生命的事件定义为危及生命的事件 (%)p 值值绝对差异绝对差异% (95% CI)ASAASA + + 氯吡格雷氯吡格雷 (n=3,759)安慰剂安慰剂 + + 氯吡格雷氯吡格雷 (n=3,781)(n=3,781)出血事件的类型出血事件的类型 (%) 42 (1.1%) 11 (0.3%)消化道消化道 40 (1.1%)25 (0.7%)颅内颅内51 (1.4%)21 (0.6%)消化道消化道MATCH: +ASA带来更多的危及生命严重的出血带来更多的危及生命严重的出血* 定义为“危及生命：任何致

17、死性出血事件，或血红蛋白下降 5g/dl，或显著低血压需要正性肌力药（出血性休克），或症状性颅内出血，或需要输红细胞血 4 单位，或需要输相应量的全血。定义为 “严重出血”：明显残疾（有永久后遗症），或眼内出血导致明显失明，或需要输红细胞血 3 单位或相应量的全血。.MATCH MATCH 带给我们的启示带给我们的启示: :在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中，在氯吡格雷标准治疗的基在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处( (疗效疗效/ /风险比风险比) )因为因为: :合用合用ASAASA导致更

18、多的威胁生命的出血事件导致更多的威胁生命的出血事件( (胃肠道出血和颅内出血胃肠道出血和颅内出血) )高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效获得肯定的临床疗效.氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子2005年110症状性颈动脉狭窄;动脉-动脉栓塞双重抗血小板 vs 阿司匹林TCD-微栓子监测.5138374425200102030405060BaselineDay 1Day 7氯吡格雷明显减少病人MES的频率RRR 25.2%pRRR 37.3%pNumber of Patients ME

19、S-pos.ASA*ASA + CLO*Offline analysis*On a background of ASA 75 mg qd.氯吡格雷明显减少病人栓塞率59.337.122.114.40102030405060Day 1Day 7ERR*: 62.7%p 15 支天支天)男性年龄男性年龄 65 岁或女性年龄岁或女性年龄 70 岁岁主要危险因素主要危险因素1或或2型糖尿病型糖尿病 (用药物治疗用药物治疗)糖尿病肾病糖尿病肾病 ABI 15 支支/天天男性年龄男性年龄 65 岁岁或或 女性年龄女性年龄 70 岁岁1 或或2型型 糖尿病糖尿病主要危险因素主要危险因素次要危险因素次要危险因

20、素发生率发生率 (%)42.7%5.7%12.5%7.8%47.2%61.6%16.6%02040608010051.6%80.8%1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.N Engl J Med 2006;354. 氯吡格雷氯吡格雷 CHARISMA 研究研究 （06年发表）年发表）人群人群RR (95% CI)p 值值 确诊的确诊的CAD, CVD 或或 (n=12,153) 多重危险因素（高危无事件）多重危险因素（高危无事件）1.20 (0.91, 1.59) 0.20 (n=3,284) 总人群总人群*

21、0.93 (0.83, 1.05) 0.22 (n=15,603) 氯吡格雷较好氯吡格雷较好安慰剂较好安慰剂较好* 交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性 (p=0.045)对于总人群，氯吡格雷对于总人群，氯吡格雷ASA组发生主要终点事件（心梗组发生主要终点事件（心梗/卒中卒中/心血管死亡）的比率为心血管死亡）的比率为6.8%,单用单用ASA组为（组为（P）对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群80），氯吡格雷），氯吡格雷+ASA组能显著性降低主组能显著性降低主要终点事件发生（要终点

22、事件发生（P），氯吡格雷联合），氯吡格雷联合ASA没有造成严重出血事件的增加。没有造成严重出血事件的增加。.CHRISMA:总人群总人群（高危无事件既往有事件人群）高危无事件既往有事件人群） : 安全性结果安全性结果氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂 + ASA+ ASA安全性结果安全性结果* - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI)p 值值重度出血重度出血 致死性出血致死性出血 原发性原发性 中度出血中度出血*用意向治疗分析判断结果用意向治疗分析判断结果ICH= 颅内出血颅内出血Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in

23、 press.中度出血:需要输血,但没有血液动力学障碍. CHARISMA带给我们的启示:对于确诊动脉粥样硬化血栓形成（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡对于确诊动脉粥样硬化血栓形成（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡格雷格雷+ASA治疗与单用治疗与单用ASA相比，能降低动脉粥样硬化血栓形成事件发生率达相比，能降低动脉粥样硬化血栓形成事件发生率达12%，且严重出血无显著增多且严重出血无显著增多,但中度出血增加。但中度出血增加。对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者，双重抗血小板治疗无双重抗血小板治疗无益益,且增加

24、出血风险且增加出血风险双重抗血小板预防卒中的共识双重抗血小板预防卒中的共识:IS脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害IS脑血管病二级预防（高危）脑血管病二级预防（高危）: 联合治疗有益，谨慎联合治疗有益，谨慎,避免过度医疗避免过度医疗Bhatt DL. Oral presentation at ACC 2006.卒中二级预防中抗血小板药物的选择指 南阿司匹林氯吡格雷抵克力得双密达莫+阿司匹林AHA卒中专家委员会（1999）+美国胸科医师学会（2001）+-+EUSI(2000)+-+爱丁堡皇家医师学会（2000）+-伦敦皇家医师学会（2000）+-+

25、南非神经科协会（2000）+-+苏格兰学院指南（1999）+-意大利指南（2000）+-+血栓兴趣组（2001）+-Neurology 2002;59:977-982.美国卒中协会美国卒中协会2006年年1月月25日刊登在日刊登在STROKE杂志上杂志上缺血性卒中或缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南患者卒中预防的指南进展要点进展要点对非心源性的缺血性卒中或对非心源性的缺血性卒中或TIA: 可以接受的首选治疗可以接受的首选治疗(Class IIa, Level A):1.阿司匹林阿司匹林(50-325 mg qd)2.氯吡格雷氯吡格雷 (75 mg qd) 3.阿司匹林缓释双嘧达莫阿司匹林缓释

26、双嘧达莫(25/200 mg bid)（Stroke 2006；37：577-617）2006 AHA/ASA （美国卒中协会）（美国卒中协会）Guideline for Prevention of Stroke. 高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林(Class IIb, Level B). 在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险，不常规推在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险，不常规推荐采用这一疗法荐采用这一疗法(Class III, Level A). 对阿司匹林不能耐受的患者，推荐使用氯吡格雷对阿司匹林不能耐受的患者，推荐使用氯吡格雷(C

27、lass IIa, Level B) 正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，没有证据表明增加阿司正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量能带来额外获益。匹林的剂量能带来额外获益。美国卒中协会美国卒中协会2006年年1月月25日刊登在日刊登在STROKE杂志上杂志上缺血性卒中或缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南患者卒中预防的指南进展要点进展要点（Stroke 2006；37：577-617）.几个特殊的临床问题几个特殊的临床问题安全性安全性?GI出血出血,脑出血脑出血极低危人群的治疗策略极低危人群的治疗策略?除除ASA,PLAVIX外外,还有别的选择还有别的选择?抗血小板药

28、物需要使用多长时间抗血小板药物需要使用多长时间?临床具体分层做法临床具体分层做法(A,P,P+A)抗血小板药物在心源性栓塞中的使用？抗血小板药物在心源性栓塞中的使用？.脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药缺血性卒中或TIA,伴有1.动脉粥 样硬化性动脉 狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、 CHD、代谢综合症、持续吸烟）氯吡格雷其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷只有危险因素的高危人群（一级预防）阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件.双嘧达莫联合双嘧达莫联合ASA 欧洲卒中预防研究欧洲卒中预防研究ESPRIT 研究研究 （06）双嘧达莫双嘧达莫+ASA/+ASA/单用

29、单用ASAASA预防小卒中预防小卒中/TIA/TIA患者卒中再发效果。患者卒中再发效果。European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemic TrialLancet 2006；367：166573. .卒中二级预防：阿司匹林卒中二级预防：阿司匹林+潘生丁优于阿司匹林潘生丁优于阿司匹林13%16%阿司匹林+潘生丁阿司匹林%主要疗效终点* Vol 367 May 20, 2006*心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血ESPRIT: 2739例6个月内TIA或轻度卒中患者，排除心肌梗死病史者，阿司匹林vs阿司匹林+潘生

30、丁，随访月. Cardiogenic embolism causes 20% of recurrent ischaemic strokes20% 25% 30% 15%Others 10%70%.Warfarin Compared with Placebo RG Hart et al, Ann. Intern Med 1999; 131: 492-501AFASAK ISPAFBAATAFCAFASPINAFAll TrialsRRR = 62 %Relative Risk Reduction95% CI0-50%-100%100%50%EAFT.Aspirin Compared with P

31、lacebo RG Hart et al, Ann. Intern Med 1999; 131: 492-501AFASAK ISPAF IEAFTESPS IILASAFAll TrialsRRR = 22 %Relative Risk Reduction95% CI0-50%-100%100%50%UK-TIA.房颤患者抗凝治疗指南-ACCP7年龄年龄 危险因素危险因素 建议建议 75岁岁 所有病人所有病人 华法令华法令低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法令低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法令Chest 2004;126;429-456一言以蔽之：一言以蔽之： 6

32、5岁以下无危险因素者不用，其余均用岁以下无危险因素者不用，其余均用近期心衰病史、高血压病史、年龄75岁、糖尿病、脑卒中或TIA为危险因素.Congestive heart failure 1ptHypertension1ptAge 75 years1ptDiabetes1ptStroke or TIA2ptsClinical predictors of ischaemic stroke in AFCHADS2 房房颤抗凝治疗分层评分颤抗凝治疗分层评分JAMA 2001; 285: 2864-2870CHADS2 ScoreStroke rate 95% CIper year %0 ASA低低危

33、危1 ASA低危低危2 ？中危中危3 ？中危中危4 W高高危危 5 W高高危危6 W高高危危.缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡v血栓v出血.波立维所有事件波立维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件皮皮 疹疹腹泻腹泻消化不良消化不良/ /恶心恶心/ /呕吐呕吐颅内出血颅内出血胃肠道出血胃肠道出血肝功能异常肝功能异常发生率（病人百分数）发生率（病人百分数）波立维75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)0 51015 20.什么样的病人容易在抗血小板治疗时颅内出血？什么样的病人容易在抗血小板治疗时颅内出血？n白质疏松白质疏松n脑血管淀粉样变（脑血管淀粉样变（CAA）n伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL） n高血压高血压(HTN)A 临床可能为CAA的患者，颞叶及枕叶多发CMBB CADASIL患者的丘脑及皮质皮质下区多发CMBC 长期高血压患者的深部灰质及皮质皮质下区多发CMB.THE LONGER,THE BETTER使用越久，生存优势越显著（250