口腔黏膜黏附制剂的研究应用

1、口腔黏膜黏附制剂的研究应用     【摘要】  口腔黏膜黏附制剂是以生物黏附材料为药物载体，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的药物制剂。本文就口腔黏附制剂的特点、药物口腔黏膜吸收的影响因素及近年来口腔黏附制剂的研究概况进行了综述。 【关键词】  口腔黏膜黏附 生物黏附材料 剂型 应用口腔黏膜黏附释药系统是指药物借助于黏附性的高分子聚合物与口腔黏膜产生黏附作用，从而使药物经口腔黏膜吸收，直接进入循环系统的一类药物释放系统。近年来，随着新型医用高分子材料和制备工艺的发展, 口腔黏膜黏附给药剂型已广泛应用于心血管药物、止痛剂、镇静

2、剂、激素、糖尿病药物等方面。本文就口腔黏附制剂的特点、药物口腔黏膜吸收的影响因素、剂型和临床应用综述如下。1口腔黏膜黏附制剂的特点口腔黏膜黏附制剂是以生物黏附材料为药物载体，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的药物制剂。生物黏附是指合成的、或生物性大分子与亲水胶黏附于生物组织上。机体组织黏膜可分泌黏液，黏液的主要成分是水，还有黏蛋白及少量的脂质、无机盐和游离蛋白质，当聚合物在与黏膜接触时，吸收黏液中的水分发生溶胀，依靠机械结合力、静电引力、范德华力或氢键、共价键作用等与黏膜持久地紧密接触而粘在一起1。口腔黏膜黏附制剂具有如下特点：（1）起效快，口腔黏膜面积约200 cm2，颊黏膜和舌下

3、黏膜部位血管密集，药物通过黏膜转运直接进入全身血液系统；（2）低酶活性，避免胃肠道酶和酸的降解作用及肝脏首过效应，提高药物生物利用度，同时具有缓释和定位的优点；（3）由于制备口腔黏附制剂的基质符合安全性高，具有无毒性、无刺激性、良好的生物相容性，易与药物混合并具有良好的释药性能等特点，因此对口腔黏膜无病理损伤和刺激作用；（4）给药方便，可随时停止，药物直接作用于病变部位，增加了局部药物浓度，避免口服药物在病灶部位难以达到有效浓度的弊病。2药物口腔黏膜吸收的影响因素2.1药物的理化性质2.1.1药物的相对分子质量亲水性物质的吸收速度与分子量大小有关。小分子（<75100）物质能快速通过黏膜

4、，通透性随分子量增大而急速下降，Ebert等2用不同分子量的肝素为模型药物，研究对口腔黏膜渗透性，结果大分子肝素采用颊黏膜给药较为理想。2.1.2药物的脂溶性药物口腔黏膜吸收遵循pH分配学说。口腔黏膜分为脂溶性通道和亲水性通道，脂溶性大的药物有较高的通透性，吸收量与药物的解离程度有关，即离子型药物基本不吸收；而亲水性通道的口腔吸收不受药物解离程度的影响。细胞间通道内的脂质使亲脂性药物的渗透畅通无阻。因此有首过效应的脂溶性药物通过口腔黏膜吸收其生物利用度较高。2.1.3油/水分配系数通常舌下给药时，非离子型药物油/水分配系数在402 000之间吸收较好，油/水分配系数超过2 000的药物，则脂溶

5、性过高而不溶于唾液，而低于40的药物，跨膜通透性差，不被吸收。2.2黏附剂的选择常用的生物黏附剂有天然和合成两类高分子材料。天然的如：明胶、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等。合成的有：聚丙烯酸类聚卡波菲（PC）、卡波姆（CP）等、纤维素及其衍生物羧甲基纤维素钠（CMCNa）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。处方中辅料的含量、黏度、使用多种聚合物的比例等均可影响制剂的黏附力和释药速度。肖大伟3采用PVP、HPMC、LHPC及C934P为生物黏附材料，以不同配比制备丁卡因口腔黏附片。结果以CP与HPC或HPMC（1:2）制备的黏附片在12 mi

6、n 内起效，口腔黏附时间>3 h，夜用可达10 h 以上。张建军4研究了互聚物形成对口腔黏附片释放的影响，发现HPMC和卡波姆974P在不同pH值缓冲液中形成的互聚复合物能调节药物的释放速度， 控制药物的释放。Morishita等5发现一种聚合物MAAgEG能够增加鼠口腔内胰岛素吸收，并具有黏膜吸附特性和高钙结合率。2.3黏膜促透剂的使用加入促透剂，可以改善口腔黏膜通透性，在促透剂作用下，细胞交联发生改变，细胞间隙变宽，促进药物渗透。另外，促透剂与肌纤蛋白丝结合也增加药物在细胞间的渗透。常用促透剂有螯合剂、表面活性剂、胆盐、脂肪酸、非表面活性剂等。鄢海燕等6在制备替硝唑缓释膜剂过程中，发

7、现选择不同吸收促透剂能够增加药物的透黏膜吸收。陆蕴7采用卡波姆934、HPMC、PVA等材料,制备睾酮颊黏膜贴片，处方中加入促透剂氮酮或油酸可明显增大睾酮经鼠颊黏膜的渗透速率。3常用剂型和临床应用3.1口腔黏附片口腔黏附片按制备工艺不同分为单层片和多层片。口腔黏附片遇唾液不溶解，有一定的柔韧性，可在口腔任意部位粘贴滞留4 h 以上，临床上治疗复发性口腔溃疡、黏膜溃烂、扁平苔藓及白斑等有显著疗效。刘国勤等8将醋酸地塞米松、CP等研制成双层贴片。该片以可溶性高分子组成含药粘贴层。外覆不含药物的惰性层，能使药物只在接触黏膜处单向释放。周东新9利用生物黏附技术研制的复方中药口腔黏附缓释片可将药物黏附在口腔溃疡创面上，起到长效和保护创面双重作用。临床对照研究显示10应用硝酸咪康唑口腔黏附片治疗HIV感染者口咽假丝酵母菌病的疗效满意。第3期口腔黏膜黏附制剂的研究应用戴亦晖，等通过口腔黏膜给药起全身作用的心血管药物黏附片，能避免首过效应，提高药物生物利用度。如二硝酸异山梨酯颊膜双层片，15 min 内释药20%，生物利用度比口服缓释片提高5倍。硝酸甘油薄膜包衣黏附片、非洛地平口腔黏附片等均有理想的药物缓释作用，在高血压治疗过程中获得平稳的