ACS抗血小板治疗时间的临床研究和指南推荐

1、ACS抗血小板治疗时间的临床研究和指南推荐华中科技大学附属协和医院李景东主要内容 抗抗血小板治疗血小板治疗药物种类及药理药物种类及药理 中国中国ACS患者抗血小板治疗现状患者抗血小板治疗现状 ACS患者双联抗血小板治疗的大型临床研究患者双联抗血小板治疗的大型临床研究 指南推荐的指南推荐的ACS抗血小板治疗方案抗血小板治疗方案 总结总结抗抗血小板治疗血小板治疗药物种类及药理药物种类及药理ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.磷酸二酯酶磷酸二酯酶激活激活COX11.ADP-P.ADP-P2

2、2Y Y1212受体拮抗剂受体拮抗剂：噻吩吡啶噻吩吡啶类类：氯吡格雷、噻氯匹定、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷普拉格雷前体药，需肝前体药，需肝脏脏细胞色素细胞色素P450P450酶代谢酶代谢后后，与，与P2Y12P2Y12受体不可逆结合受体不可逆结合。非噻吩吡啶类药物：非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛替格瑞洛，可逆可逆的的，更快和更完全的抗血小板作用更快和更完全的抗血小板作用。3.COX-1抑制剂抑制剂: 阿司匹林阿司匹林抑制血小板黏附聚集抑制血小板黏附聚集,口服后口服后11 h达峰值血药浓度达峰值血药浓度,从肾脏排泄从肾脏排泄。cAMP阿昔单抗阿昔单抗、依替巴肽依替巴肽、替罗替罗非班和拉米非班非班和

3、拉米非班。胶原、凝血酶胶原、凝血酶TXA2ADP4.磷酸二酯酶抑制剂：培达磷酸二酯酶抑制剂：培达(西洛他唑西洛他唑),潘生丁（双密达莫潘生丁（双密达莫)5.其他其他：蛋白酶激活蛋白酶激活受体受体(PAR)-1PAR)-1 拮拮抗剂抗剂：ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类药）受体拮抗剂（噻吩吡啶类药） 1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制

4、，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。氯吡格雷（氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）波立维）噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用： 1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的ADP受体的数量对激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集波立维波立维阻断阻断ADP受体受体 波立维的药理学波立维的药理学吸收吸收( (口服口服): ): 快速，不受食物或者抗酸药物影快速，不受食物或者抗酸药物影响响代谢代谢: : 快速肝脏代谢快速肝脏代谢半衰期半衰期: 8

5、: 8小时小时 ( (但对于血小板具有不可逆的但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为抑制效果，血小板的寿命大约为7 710 10 天天) )排泄排泄: 5 : 5 天后天后 50%50%出现在尿中，出现在尿中， 46 46% %通过大便通过大便标准剂量标准剂量: 75 mg: 75 mg每天一次每天一次 负荷剂量负荷剂量300 mg 300 mg 能快速起作用能快速起作用3 3小时内提供全部的抗血小板效果小时内提供全部的抗血小板效果不良反应不良反应血液：出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜胃肠道反应：胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、消化不良等注

6、意事项注意事项严重肝脏损伤者、血小板减少、近期有活动性出血者禁用与肝素、华法林和纤溶药联用时慎重有创操作或手术前需停药7d以上忌与 CYP抑制剂类药物合用， 如奥美拉唑、 埃索美拉唑、西咪替丁、 氟康唑、 酮康唑、 伏立康唑等凝血过程凝血过程1. 1.内源性凝血途径内源性凝血途径2.2.外源性凝血途径外源性凝血途径3.3.共同凝血途径共同凝血途径1 1与与2 2的相互联系的相互联系凝血的复杂性。凝血的复杂性。凝血过程凝血过程发病机制发病机制: :生理状态生理状态: :体内凝血系统及纤溶系统互相依赖、互体内凝血系统及纤溶系统互相依赖、互相拮抗而维持正常的血流状态。相拮抗而维持正常的血流状态。 病

7、理情况病理情况: :各种因素引起血管内膜损伤，胶原暴露，各种因素引起血管内膜损伤，胶原暴露，从而激活血小板，启动内源性和外源性从而激活血小板，启动内源性和外源性凝血系统凝血系统 发病机制发病机制长期长期易损性斑块的形成与发展易损性血液急性期急性期急性发作前急性发作前ACS的持续病理进程的持续病理进程斑块破裂/侵蚀血栓形成血栓形成后急性演变长期内皮功能障碍、炎症反应多个破裂斑块和血栓的持续存在其他因素ACS病程病程血小板参与血小板参与ACS病理各个环节病理各个环节107.11813动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成具具共同病理基础的进展性过程共同病理基础的进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹

8、纤维斑块纤维斑块 粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重的危重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACS14 血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露血小板黏附、聚集、释放反应 激活凝血系统血栓形成 15血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的作用 1、 血小板聚集血小板聚集 第一相聚集第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集的内

9、皮表面，血小板互相聚集 第二相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板释放：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块形成牢固不能解聚的团块 血栓血栓16血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGP la/lla bindvon WillebrandFactor/GP lb bindActivation2ThrombinADP5 HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGP llb/llla黏附黏附激活激活聚集聚集Ga

10、waz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84.血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成107.119血小板活化增加斑块及血液易损性血小板活化增加斑块及血液易损性催化血液凝固血管收缩血块收缩血小板活化血小板活化粘附、聚集释放颗粒分泌细胞因子刺激内皮细胞趋化白细胞激活SMC易形成血栓血栓性并发症可能性大和进展快1.周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略

11、. 人民卫生出版社. 2006.2.Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78.3.Libby P, Theroux P.Circulation 2005;111(25);3481-8.107.120血小板在血小板在ACS急性期血栓形成中起关键作用急性期血栓形成中起关键作用1.周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.2. Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.107.121ACS急性期过

12、后急性期过后,血小板释放炎性因子血小板释放炎性因子促进斑块的形成及不稳定促进斑块的形成及不稳定纤维蛋白原纤维蛋白原激活的激活的Gpllb/llla血小板血小板脂核脂核胶原胶原Gpla/lla 粘附粘附von Willebrandvon Willebrand因子因子/Gplb粘附粘附凝血酶凝血酶ADP5羟色胺羟色胺血栓素血栓素A21324血小板血小板4因子因子CD 40配体配体 thrombospondin组织生长因子组织生长因子血小板粘附血小板粘附血小板聚集血小板聚集血小板激活血小板激活血小板凝块血小板凝块107.017急性冠脉综合征（ACS）的病理生理基础是血栓形成，血小板活化在其形成过程中

13、起着核心作用。因此，抗血小板治疗在ACS治疗中显得至关重要。我国ACS患者抗血小板治疗现状是否令人满意？300.2015.008.001PCI：经皮冠状动脉介入治疗CABG：冠状动脉旁路移植术CPACS：38%的ACS患者接受了血运重建治疗；而62%的患者仍使用保守药物治疗（其中，三级医院52%，二级医院79%）2969 ACS患者1808 ACS患者1161 ACS患者873 PCI/CABG935 药物治疗246 PCI/CABG915 药物治疗38%62%三级医院二级医院48%52%79%Gao R, et al. Heart. 2008;94:554560.21%1850 药物治疗11

14、19 PCI/CABGACS治疗现状300.2015.008.002CPACS. Bi Y, et al. Am Heart J. 2009; 157(3): 509-516.CPACS：中国ACS患者出院后1年使用指南推荐的抗血小板治疗较出院时明显下降出院时（n=2901）出院后随访6个月（n=2521）出院后随访1年（n=2388）中国急性冠状动脉综合征临床路径研究（CPACS）是一项多中心、前瞻性研究，登记入院的病患为疑似急性冠状动脉综合症患者。参加研究的医院共计51家，为市2、3级医院，每家医院至少收入50名ACS患者。研究旨在调查ACS患者的诊断、危险分层及处理现状，找出与现行指南的

15、差距。研究发现，中国ACS患者出院后1年使用指南推荐的抗血小板治疗较出院时明显下降92.7%44.6%88.2%34.5%87.3%19.4%300.2015.008.003Rasoul S, et al. BMC Cardiovascular Disorders. 2007; 7: 8.不同心梗患者死亡率曲线更多NSTEMI患者未接受血运重建治疗，3年累积死亡率显著高于STEMI患者一项荷兰研究共纳入824例ACS患者，包括241名NSTEMI患者（29%）及583名STEMI患者（71%）。NSTEMI患者较STEMI患者预后更差，这可能是由于治疗方式的不同。此研究目的为在未选择人群中，评

16、估STEMI患者与NSTEMI患者的特征、治疗方式、终点结果之间的差异。研究指出，NSTEMI患者较少接受血运重建治疗（STEMI 87% vs. NSTEMI 58%, P0.001），并且在出院时氯吡格雷停药率更高（ STEMI 31% vs. NSTEMI 60%, P12个月的PCI-DES患者，24个月死亡率较提前停用氯吡格雷治疗的患者降低达3.5%Eisenstein EL, et al. JAMA. 2007 Jan 10;297(2):159-68. P=0.004死亡率（%）氯吡格雷治疗12个月（n=276）氯吡格雷治疗12个月（n=252）月一项观察性研究入组4666名置入

17、BMS（n=3165）或DES（n=1501）的PCI患者，旨在评估氯吡格雷的使用与长期临床结果的关联。528名置入DES使用氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗且无事件发生的患者在随访12个月时被分成2组：276名患者停用氯吡格雷改用ASA单抗治疗，252名患者继续使用双抗治疗。主要终点为随访24个月后死亡、非致死性心梗、死亡或心梗复合终点研究结果显示：随访24个月时，置入DES继续使用氯吡格雷超过12个月的患者较提前停用者死亡率显著降低达3.5%3.5%03.5%300.2015.008.012植入DES患者，氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗12个月，临床累积事件*发生率显著低于疗程不足12个月者

18、Sardella G, et al. J Interv Cardiol. 2012 Dec;25(6):596-603.临床累积事件发生率（%）P24个月），死亡、心梗或卒中复合终点研究结果显示：双联抗血小板治疗12个月以上（平均随访36个月）较不足12个月组显著降低主要心脑血管不良事件和非致死性心梗，且不显著增加出血事件发生率(n = 133)(n = 139)300.2015.008.013支架置入后，氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月的患者，死亡、心梗发生率显著低于提前停用氯吡格雷者Faxon DP, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:37

19、2-380.一项美国研究入组29175名PCI治疗患者，其中14925（51%）名 患 者 置 入 D E S ， 1 4 2 5 0（49%）名患者置入BMS，旨在研究双抗治疗1年后的获益。研究结果包括复合死亡终点或急性心梗，重新诊断为需接受血运重建（PCI、CABG）、缺血性卒中、大出血住院。患者被分成2组：阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月组（n=10095），12个月时停用氯吡格雷改为阿司匹林单药治疗组（n=19080）研究结果显示：相比氯吡格雷治疗12个月的患者，继续使用氯吡格雷治疗12个月以上的患者心梗、死亡发生率显著降低。该研究并未发现延长氯吡格雷治疗会增加大出血发生率

20、氯吡格雷使用12个月 氯吡格雷使用12个月 发生率（%）发生率（%）DES死亡BMS死亡DES死亡或心梗BMS死亡或心梗时间（月）时间（月）30%27%15%12%300.2015.008.0142014年11月AHA年会公布：双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT研究结果Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较300.2015.008.015DAPT 实验设计25682例患者排除：2816例患者置入BMS22866例患者置入DES排除： 5261例不合格患者 7644例合格但没有被随机化

21、的患者9961例患者在12个月时被随机化RASA+噻吩吡啶（n=5020）ASA+安慰剂（n=4941）双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究，旨在评估支架置入后12个月至30个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（12-30个月）支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要安全终点为同一时期内中重度出血发生率（根据GUSTO评估标准），出血同时采用BRAC评估标准。研究入组25682名患者，12个月时，共计9961名患者被随机分配到ASA+噻吩吡啶组（n=5020）和ASA+安慰剂组（n=4941）。GUSTO

22、：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准BRAC：出血学术研究联合会标准随访至30个月Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.016DAPT 入组患者特征两组患者基线特征相似Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 总体特征 26%的患者患有急性心肌梗死 50.9%的患者至少有一个支架内血栓临床症状或病变相关危险因素 停药率在30个月时两组并没有明显区别，噻吩吡啶组21.4% vs. 安慰剂组20.3%，P=0.18其他主要特征噻吩吡啶组安慰

23、剂组年龄61.810.261.610.1糖尿病31.1%30.1%高血压75.8%74.0%卒中/TIA（短暂性脑缺血发作） 3.1%3.4%充血性心脏衰竭4.8%4.5%外周动脉疾病（PAD）5.8%5.8%曾行PCI/CABG41.7% 42.8%曾患心肌梗死22% 21.1%300.2015.008.017DAPT 涉及的支架类型与用药方案DES类型：西罗莫司洗脱支架、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架、依维莫司洗脱支架用药方案： 噻吩吡啶类：氯吡格雷75mg/天，或普拉格雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天） 阿司匹林：75-162mg/天Mauri L, et al. NEJM.

24、 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.018研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P0.001）DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71%累积风险（%）登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月1.4%HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48)P0.0010.4%71%Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.019研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比

25、可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001DAPT30个月较12个月进一步减少MACCE风险达29%登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月5.9%4.3%HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85)P0.001MACCE：主要严重心脑血管事件累积风险（%）29%Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.020研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进

26、一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001。GUSTO定义的严重出血无显著增加 单向 P=0.70为非劣性DAPT 12-30个月出血终点出血并发症继续噻吩吡啶治疗（n=4710）安慰剂（n=4649）GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准；BRAC：出血学术研究联合会标准Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 300.2015.008.021第一年随机后入组病患无严重心脑血管不良事件、无

27、支架内血栓、无中重度出血，后续研究需囊括晚期不良事件发生率低的患者虽然研究未量化缺血和出血的净效应，但决策分析表明：心血管事件发生率的绝对差异很小，可能足以抵消出血风险研究包括4类药物洗脱支架（依维莫司、紫杉醇、佐他莫司、西罗莫司），两种P2Y12血小板抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷）。研究结果是否同样适用于其他支架和非噻吩吡啶类P2Y12血小板抑制剂是未知的受试者不是随机被分配到特定的噻吩吡啶类药物或支架类型，因此不同支架类型或药物之间的直接比较可能不明确，不同亚组间的治疗效果可能评估不足DAPT 实验局限性Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. 3