药物动力学模型数学建模

1、.药物动力学模型一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着血流到达作用部位。 药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的分布。药物进入体内以后， 有的以厡型发挥作用， 并以厡型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变 -称为药物的代谢。代谢产物可能具有药理活性，可能没有药理活性。不论是厡型药物或其代谢产物，最终都是经过一定的途径 (如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体，这一过程称为药物的排泄。有时，把代谢和排泄统称为消除。药物动力学 (Pharmacokinetics)就是研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸

2、收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。它是介于数学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。 自从 20 世纪 30 年代 Teorell为药物动力学奠定基础以来， 由于药物分析技术的进步和电子计算机的使用，药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。至今，药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。 药物动力学的研究方法一般有房室分析；矩分析；非线性药物动力学模型；生理药物动力学模型；药物药效学模型。下面我们仅就房室分析作一简单介绍。为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律，通常从给药后的一系列时间 (t) 采取血样，测定血 (常为血浆，有时为血清或全血 )中的药物浓度 ( C )；然

3、后对血药浓度时间数据数.据(Ct 数据)进行分析。一 一室模型最简单的房室模型是一室模型。 采用一室模型， 意味着可以近似地把机体看成一个动力学单元， 它适用于给药后， 药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。下面的图(一)表示几种常见的给药途径下的一室模型， 其中 C 代表在给药后时间 t 的血药浓度， V 代表房室的容积，常称为药物的表观分布容积，K 代表药物的一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比， D代表所给刘剂量。图(a)表示快速静脉注射一个剂量 D，由于是快速， 且药物直接从静脉输入， 故吸收过程可略而不计； 图(b)表示以恒定的速率 K，静脉滴注

4、一个剂量 D；若滴注所需时间为丅，则 K=D/ 丅。图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量 D，由于存在吸收过程， 故图中分别用 F 和K 代0表吸收分数和一级吸收速率常数。1. 快速静脉注射在图(a)中所示一室模型的情况下，设在时间 t，体内药物量为 x，则按一级消除的假设， 体内药量减少速率与当时的药量成正比， 故有下列方程：dxdt= - Kt(5.1).快速静脉注射 恒速静脉滴注 口服或肌肉注射K F0K0V,C V,C V,C K KK (b) （c）（a）图(一)初始条件为 t=0，x=0，容易解得x=De-Kt .(5.2)注意到房室的容积为 V，故 c=x/V ；记 t=0 时血药

5、浓度为C ，因此0C =D/V ，则有0C=C0-eKt .(5.3)这就是快速静脉注射 (简称静注)一个剂量 D 时，符合一室模型的药物及其血药浓度随时间递减的方程。对方程 3 两边取对数得ln C = ln C - Kt0这表明在一室模型的情况下， 将实测的 C_t 数据在以 t 为横轴，ln C为纵轴的坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。据此，用图测法或最小二乘法拟合一条直线，其斜率为 K，截距为 ln C0 ，于是K 和C0 便可求得。当然，如果数据点的散布明显地不是呈直线趋势，则可断言不宜采用一室模型来解释该药物在快速静脉注射时的体内动力学过程。 在实际应用中， 表征药物消除快

6、慢常用的参数是生物半.衰期，记为 t1 /2，它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。在方程(3)中令 t= t1 /2，C =C /2，可得0t1 ln 2 0.692= ? (5.4)2 K K可见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。例如，给一名志愿者一次静脉注射某药物 100mg，测得给药后一些时刻的血药浓度见下表， 和在坐标系上作出各数据点， 它们是呈直线散布趋势，故可采用一室模型。一次静注 100mg 所得数据t (h)C( mg / ml )lnC tlnC 2t0.5 5.52 1.7084 0.8542 0.252 5.42 1.6901 3.3802 43 5.32 1.

7、6715 5.0144 96 4.80 1.5686 9.4117 3612 4.10 1.4110 16.9318 14424 2.94 1.0784 25.8818 57647.5 9.1280 61.4741 769.25如用最小二乘法拟合如下的直线方程lnC = a+ bt .(5.5)利用实测的 C 一 t 数据计算直线斜率和截距的公式为：ì n 骣n 骣n? 鼢1? - 珑 鼢邋 ?镧 t ln C 珑 t 鼢? ln C? 桫 桫i i i in?i= 1 i= 1 i= 1?b =? 骣2?n n1? - ? ÷邋2t tí ? ÷? n

8、 桫i i?i =1 i= 1? 骣? n n ÷1? = ? - ÷邋a ln C b t? ? ÷i i秣 桫n?i= 1 i =1 .(5.6).其中 n 为 C 一 t 数据点的个数。将上表中的有关数据代入 (6) 式得b=-0.02744 a=1.7386于是，拟合数据点的直线方程为lnC=1.7386-0.02744与方程 (4) 对照，便得C 和K 的估计值为0( ) ( - 1) C0 5.689 mg / ml ,K 0.0274 h= =进而，可得该药物的生物半衰期 t1 / 2 和表观分布容积 V 为D 100 0.693= = = = 17

9、.6( )25.3 hV lt1 / 2 = ( )C 5.689 0.027402. 恒速静脉滴注在图 (b) 所示一室模型的情况不， 体内药量 x 随时间 t 变化的微分方程如下：dxdt= K - Kx0 (5.7)在初始条件 t=0，x=0 之下，可得其解为K( - Kt ) x 0 1 e= - . (5.8)K其中0 t T, ，这里 T 为滴注持续的时间。 利用 x=VC，由 (8) 式得K0 (1 )- KtC e= - (5.9)VK这就是恒速静脉滴注期间， 符合一室模型的药物浓度随时间递增的方程。.假如 t=丅时，所给剂量 D 滴注完毕，则此后的血药浓度便按静注射时的规律下

10、降 (如图 二)，不过此时初始浓度为 ( )- KTK 0 1 e /VK- ，故滴注停止后的 C 一t 方程(为区别起见，特记为' 'C - t ) 如下：( )- KT' K 1 e- Kt 0'C = e . (5.10)VK由此可见，我们可以从滴注停止后测得' 'C - t 数据，求得 K 和V 的估计值(K 和丅皆已知 )0假如滴注总是持续进行，则由 (10)式可知，血药浓度将趋于一个极限，记作K K0 (1 - Kt ) 0 C lim e= - = . (5.11) sstVK VK这个血药浓度称为稳态浓度，又称坪水平。记在时刻 t

11、 的血药浓度达到坪水平的分数为 fss ，则有-C- Ktf = = 1- e = 1- essCss0.693 tt1/ 2. (5.12).可见达到稳态的快慢取决于消除速率常数 K 或半衰期，与滴注速率 K 无关。例如，当滴注持续时间等于 5 倍半衰期时，由 (12)式算得 f = 0.969 ，此时血药浓度约为坪水平彻 97。ss3. 口服或肌肉注射在图（c）所示一室模型的情况下，设在时刻 t，体内药量为 x，吸收部位的药量为 xa ，则可建立如下的微分方程组ìdx? = - K x Kx?a a?dtí?dx?- =a K x? a a dt? (5.13)在初始条

12、件 t=0， xa =FD，x=0 之下，可解得K FD( )- Kt - K tax e e a= -K - Ka (5.14)从而血药浓度随时间变化的方程为K FD( )( ) - Kt - K taC = e - eaV K K- (5.15) a令 M= / ( ) K FD V K - K ，则上式可写为 a a( )- Kt - K tC M e e= - a (5.16)在通常情况下，吸收比消除快的多，即 Ka ? K ，故对于足够大的 t，血药浓度实际上是时间的单项指数函数，为区别起见，记为KtC Me (5.17)或 ln C ln M Kt (5.18).据此可得 K 和

13、M 的估计值，然后计算足够大的 t 之前各个实测*浓度与按 (5.17) 式推算的 C 与 C 值之差称为“剩余浓度” Cr :* - K tC = C - C = Me (5.19)ar或 ln C ln M K t (5.20)r a据此可得 K 的估计值。上述这种估计消除和吸收速率常数的方法称为剩余法。(二) 二室型二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分， 分别称为中央室和周边室。 中央室一般包括血液及血流丰富的组织 (如心、肝、肾等)，周边室一般指血液供应少，药物不易进入的组织 (如肌肉、皮肤、某些脂肪组织等 )。在快速静注的情况下常见的二室模型如图 4-2 所示。图中 V1 代表中

14、央室的容积， k10 代表药物从中央室消除的一级速率常数，k12 和k21分别代表药物从中央室到周边室和反方向的一.级转运速率常数，其余符号同前。设在时刻 t，中央室和周边室中的药物量分别为 x1 和x2 ，则可写出下列微分方程组：dx1dtk x k k x21 2 12 10 1dx2dtk x k x12 1 21 2 (5.14)在初始条件 t 0, x1 D, x2 0 之下，可解得D k D k21 t 12 tx e e1Dkt t12x e e2 (5.15)其中和由下列关系式决定：k k k10 12 21k k (5.16)10 21通常规定。由于 x1 V1C ，故描述血

15、药浓度随时间变化的方程为D k D k21 t 21 tC e eV V1 1 (5.17)令 A D k21 /V1 , B D k21 /V1则有at tC Ae Be (4.18).根据(4.18)式，利用实测 Ct 数据，用剩余法或电子计算机作曲线拟合，可得、及 A、B 的值，而后按下列公式计算模型参数：V1DA Bk21A BA Bk10k21 (4.19)k k k12 10 21这组公式不难从 (4.17)、(4.18)式及 A、B 的定义导出。(三) 多次给药在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药，以使血药浓度在足够长的一段时间内处于安全，有效的治疗范围。因此，认识多次给药

16、下血药浓度的变化规律是拟订合理的给药方案的基础。这里，我们只讨论一室模型多次重复静活的情况。假定某药在快速静注下，符合一室模型的动力学规律，那末，每隔一段时间 ，静注一个剂量 D 时，血药浓度 C 随时间 t 将如何变化呢？静注第一剂后， Ct 关系为C C e0kt其中 C0 D /V ,0 t ，显然，最高浓度为 C0 ，最低浓度为kC e ，记为0.C C eC C 1 min 01 max 0k不难理解，静注第二剂后，则有K K C C C e C 1 e2 max 0 0 0K K K C C e C 1 e e2 min 2 max 0静注 n 剂后，就有nK 1 eK n 1 K

17、C C e e C 1n K 0 0max1 e(5.21)nK1 eK KC C e C en n e K (5.22)0min max1由此可知，重复静注 n 剂后，血药浓度随时间的变化规律为nK 1 eKC C en K0e 0 t (5.23) 1假如 n 充分大，使血药浓没达到稳态，那么，对 (5.22) 式取 n的极限，使得稳态浓度的变化规律为CC e0K1 eK (5.24)最高和最低稳态浓度分别为CC D0max 1 1K Ke V e (5.25)C C D0 K 0C emin 1 1 1K K Ke e V e (5.26)在一个给药间隔时间内，平均稳在浓度为.T T1 1 C D0 KtC C dt e dtss K1 e VK0 0 (5.27)图 4-4 表示每隔 6 小时重复静注一个剂量 D 产生的 Ct 曲线最后，我们举一个实例。 卡那霉素的治疗血药浓度范围通常为 10-25/ml。假定该药在其个病人的生物半衰期为 3 小时，表观分布容积为15l，