Th1-Th2细胞基础知识

1、Th1/Th2细胞基础知识1）Th1/Th2 分类：早在1986年，Mosmann等应用Th细胞克隆培养技术和细胞因子产生的不同，已发现小鼠 CD4阳性细胞群是一个不均一的亚 群，可分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚群（见表1）。后来 在人类的CD4阳性细胞群中也发现了 Th1 , Th2两等，”个功 能细胞亚群（见表2）。Th1细胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN- 丫和T NF- B介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成， 故亦称为炎症性T细胞，可被视为 相当于TDTH细胞。Th1细胞在抗胞内病原体（病毒、细菌及寄 生虫等）感染中发挥重要作用。在

2、胞内细菌感染时， Th1细胞优 先发育弁引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。 Th1细胞持续性强 应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。 Th2细胞：Th2细胞 主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为刺激 B细胞增 殖弁产生抗体，与体液免疫相关。在 T/B细胞比例较低时，Th1 细胞也可能辅助B细胞产生抗体（IgM、IgG2a和IgA类）。在对 蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是 Th2细胞参与，以介导体液免疫应答为主。过度的 Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症中起重要作用 两类CD4+Th细胞对细胞因子的反

3、应性各异：IFN- 丫可诱导Th1 细胞分化，但抑制Th2细胞增殖；IL-4诱导Th2细胞分化，但 可与IL-13等一起抑制Th1细胞功能；IL-2则可同时引起Th1 和Th2细胞增殖。，可下调APC和Th1细胞活性，在诱导免疫耐受中起重要作用。?除上述的Th1和Th2细胞外，还有一类产生 Th1和Th2样混 合性细胞因子的Th0细胞。Th0亚群可能是从Th前体向Th1或 Th2细胞分化过程中的一个中间阶段。止匕外，期有人报道还存在CD4+Th3细胞，其主要分泌TGF-2）Th1/Th2生物学功能：（一）细胞毒性效应作用和辅助杀伤性T细胞作用1 .Th1的直接杀伤作用表达 Fash TRAIL

4、的Th1通过分别结合 表达Fas和DR4/DR5的靶细胞，直接发挥细胞毒性作用， 主要 杀伤感染的靶细胞和肿瘤细胞。Th1细胞还可以旁观杀伤（bystandkilling）非特异的方式优先消除活化的 APC（如巨噬细胞、B细 胞等）和T细胞，以防止免疫应答持续处于过高的状态。在一定 条件下，也可能造成对自身组织的损害，从而参与某些自身免疫性疾病的病理过程。2 .Th1辅助Tc1的细胞毒作用Th1分泌TFN- 丫可促进Tc前体细 胞分化成Tc1而介导细胞毒作用。3 .Th2 辅助 Tc2 的细胞毒作用Th2 分泌的 IL-4 可促进 Tc 前体细胞分化成Tc2 而介导细胞毒作用。（二 ）辅助B

5、细胞产生抗体1 . Th1对B细胞的辅助作用 Th1可通过分泌IFN- IL-2和表 达 CD40L 辅助小鼠B 细胞产生IgM、 IgG2a 和 IgA 等类抗体。2 Th2 对 B 细胞的辅助作用Th2 细胞可通过分泌的IL-4、 IL-10、IL-13、和表达 CD40,辅助小鼠B细胞合成IgG1、IgG3、和 IgE 等抗体，以及刺激人B 细胞产生IgG2、 IgG4、 IgA 和 IgE 等抗体。 Th2 表达 CD23（IgE 低亲和力受体）与 B 细胞上的CD21（CR2） 作用参与B 细胞 Ig 的类别转换。（三 ）对巨噬细胞的活化作用Th1细胞产生IFN- 丫和TNF以及表达

6、CD40L ,可诱导单核/巨噬细胞活化并促进其产生多种介质，参与宿主防御机制。其中Th1细胞激活 w 的诱导型NO合成酶（iNOS）来促进 W NO的合 成介导杀伤功能。Th1分泌的IL-3和GM-CSF还诱导 礴 在骨 髓中的分化。LT和TNF-a活化内皮细胞，介导 MJ）的渗出。（四 ）诱导超敏反应1 . Th1诱导迟发型超敏反应 Th1被APC激活后，IL-2、IFN- » TNF和LT,激活CD8+CTL、NK细胞和 MJ）,介导DTH反应。其中，M|）等APC与CD4+T细胞之间相互促进，形成正反馈，加剧DTH 的发展。2 Th2 诱导速发型超敏反应Th2 通过分泌IL-4

7、、 IL-6 和 IL-10促进B 细胞分泌IgE 抗体， IgE 再与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体FceR3）Th1/Th2 细胞与疾病的关系由于 Th1/Th2 亚群及其相互之间的平衡在免疫应答的调节中起着关键的作用，因此Th1/Th2 平衡的失调与多种疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。目前已发现许多感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及移植排斥反应等都有与Th1/Th2平衡有关。1. 感染性疾病（表 3）机体通过产生不同的免疫应答抗御不同种类的病原体，这是生物在长期进化过程中自然选择的结果。在病原体感染时，机体一般优先或主要产生细胞免疫抑或体液免疫，其相应的Th1

8、/Th2 细胞亚群必然占主要地位。针对细胞外感染的病原体，机体主要靠抗体和补体反应加以清除，这类感染一般优先诱导Th2 细胞的 分化；如胞内病原体感染，由于抗体分子不易进入细胞内，因此主要靠细胞免疫，如通过活化M3清除胞内感染的病原体， 这类感染诱导Th1 占优势。如果细胞外病原体感染中Th1 占优势，或细胞内病原体感染中Th2 占优势，有时反而导致病情恶化。(1)?抗胞内感染的细菌针对胞内感染的Th应答以Th1反应为主，Th1产生IFN- 丫活化单核细胞和巨噬细胞，并促进CTL 和 NK 细胞发挥抗感染作用。胞内细菌感染刺激单核细胞产生IL-12， IL-12 通过抑制Hh2产生IL-4,有

9、利于Th1细胞发挥功能。此外，TNF- a和 LT 还有直接杀伤作用。例如结核样麻风感染一般以Th1 反应为主， 但瘤型麻风患者以Th2 反应为主，导致预后不良，采用 Thl型细胞因子IFN- 丫和IL-2提高Th1反应水平，可缓解其病情。(2)?抗病毒感染HIV 感染患者Th1/Th2 平衡失调对病情发展产生很大影响。Th1在阻止 HIV 感染患者病情加重中有重要作用。有人提出Th1 向 Th2 细胞漂移(shiftaway) 学说， 认为随着HIV 感染后病情的进展，Th 细胞亚群由Th1 占优势逐渐转变为Th2 占优势， 导致病情的恶化， 使 HIV 在体内更易增殖。但也有学者主为HIV

10、 感染者的CD4+T 细胞处于尚未分化的Th0 状态。目前大多数人认为在HIV 感染的进程中，Th1 细胞占优势的地位逐渐消失，取而代之的是 Th0/Th2( 表 4)。表由Thl Th：平衡状态与HI病情的关系小Thl6tt态分泌的细胞因子对HI%的彩科Th1>Th2 vIFN-7JL2 .对HM感染抵抗/Th2>Th1IL-4,IL-10 a对HIM感染敏感一Th1Mh2?Th2>TniIFN-7JL-2? IL-1DIL-4对HIV感染敏感性提高¥HIU特异性Th1激活二IL-2hi /抵抗高剂量感染“（3）?抗寄生虫感染小鼠利什曼原虫感染是研究 Th细胞的重

11、要模型。IL-12在具抵 抗力的小鼠体内占优势，为 Th1反应；而IL-4则促进感染小鼠 的病情恶化，易感小鼠体内主要为Th2反应。在IFN- 丫受体（IFN- 丫 R缺失的小鼠体内，利什曼原虫的扩散往往无法控制。BLAB/c小鼠对利什曼原虫通常是易感的，IL-12体内能诱导Th1反 应使小鼠抵抗感染。Th2与抗蠕虫感染关系密切。Th2通过产生 IL-4和IL-5诱导体液免疫应答，产生多种高水平的抗体，弁引 起嗜酸性粒细胞和肥大细胞的聚集和活化，从而抑制寄生虫的感 染。动物实验已经证实，Th2对于鞭虫、线虫和丝虫等感染有保 护作用。活动性盘尾丝虫病人和丝虫病人体内可分离出寄生虫抗原特异性Th2

12、克隆。2 .自身免疫性疾病（表5）表为自身免度性则与ThlT心的美系疾病患病对象TlUTh?反应T1痘应和病情关系普遍牛皮癣(psoriasis vulgaris)人丁川反应牛皮麻病损区T细胞生产IFN-y实验性过敏性胞脊髓膜炎小鼠Th1致病Th1克隆导致疾病；脑中T细胞表达IFN，#杭IL-12mAb改善痫盾(EVE)Th3保护产生TG FgJ细胞有保护作用多发性硬化（MS）人Th1 抗 MBPM丽人存在MBP特异TM实验性自身免疫性视网膜炎小鼠TH1致病产生IFN谑田胞导致式病产生L4细胞(EAU)Th2保护Th为帏I发病胰岛素侬赖性抽尿病（IDDM）小鼠Th1?IFN湘IL 4分别与院会

13、辞旧照破坏和保 护相关，抗IFN-额德.阻止发病莱姆氏关节炎人Thlfiffl关节液中有Th1细胞反应必关节炎（R则ATh1反应小肠结肠炎耶尔森氏菌特异性T细胞（与 原怫美）为TM类风湿性关节炎但用ATh1反应R砥人的滑膜组织产生IFNr，关节液中T细胞主要TEI型糖尿病（IDDM）非肥胖型糖尿病（non-obesediabetes,NOD）小鼠是人类胰岛素依 赖型糖尿病的良好动物模型，Th1与NOD发病有密切关系。在糖尿病早期，浸润到胰岛的 CD4+T细胞大多为Th2样细胞；病 情发展时，Th1细胞大量产生的IFN- 丫糖尿病的发生、发展起着 重要的作用。注射IL-4或抗IFN- 丫单抗，能

14、有效地阻止实验动物 糖尿病的发生发展。（2）实验性自身免疫脑脊髓膜炎（EAE）和多发性硬化症（MS）?EAE是人类MS的模型，是T细胞介导的疾病，主要以 Th1反 应为主，病灶区IL-2和IFN- 丫产生明显增加；在恢复期，IL-4、 IL-10和TGF- B产生增多，Th1型细胞因子产生随之下降。用特 异性Th2细胞回输或运用抑制 Th1的药物后，可阻止EAE发展。 在MS临床研究中，也发现了类似的情况。3 .过敏性疾病(表6)表出Thl T1亡亚群与超载反应期的关系朝特应性皮炎特应性哮喘(atopic asthma)Omen号踪合征春季卡他性结膜炎(vernal conjunctiviti

15、s)对象反应Th 1 Th2与病情关系在后期皮肤质应中能测到IL-4、IL-5和抗原特异性Th2人Th?反应 *0克隆支气管幡济液中有用2类物胞因干.噜酸性触黜能容人Th2反应多症免疫缺陷伴嗜陵性业细胞增多症高I医，高IL4、1b 5人T脸皮应处和低IFN-y, FN-y能提高免疫功能人仆2反应结膜炎部位T细胞产生较多的IL-4和莪少的IFN%(1)支气管哮喘支气管哮喘是一种典型的I型超敏反应引起的疾病，有学者提出了支气管哮喘发病的 T细胞和肥大细胞 嗜碱性粒细胞联合致病 学说，即APC加工后的抗原片段与 MHC n类分子形成复合物， 呈递给CD4+T细胞被活化。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥

16、 大细胞分泌的IL-4?促进Th0向Th2分化，后者在受到变应原刺 激后分泌IL-4、IL-5?、IL-10和13等Th2型细胞因子，通过与 相应受体结合介导转导，促进 IgE受体(Fc £ R?I )结合，引起本 病的发生。因此，嗜碱性粒细胞和肥大细胞起着双重作用，既有免疫调节，以用作支气管哮喘的效应细胞。（2）接触性皮炎接触性皮炎是一种典型的迟发型（IV ）超敏反应，在皮损部位常在 检出分泌的IFN-t的Th1型细胞，很少见到 Th2细胞。Th1分 泌的TNF- %诱导ICAM-1和L选择素表达，使T细胞和巨噬细 胞在炎症部位大量浸润。 动物实验证明，通过注射细胞因子或抗 体抑制

17、Th1细胞，促进Th2细胞分化，可抑制该病的发展。4 .移植排斥反应（表7）排斥反四类Thl Th±大鼠TM反应移植排斥大鼠A急性GVHD大鼠TM反应大鼠TM反鹿与排斥反应的关系在排抗尿肝脏中，FN-丹高表-ThLTU与移植排斥反应的关系排斥与高IFN-?和低IL川相关；抗C口4治疗脏器移植排斥反应 在强烈的心脏移植徘斥中，IL-2较高；在较轻的排斥中，IL-4 和IL1。较高尸忖藻弱嬷，抗IL-12可便Th1反应向Th2辣嗖族是病情IL-4高表达肾移植排斥反应肾移植急性排斥时Th1占优势，血清TNF- a、IL-1和IL-6升高,患者外周淋巴细胞产生IL-2、IFN- Y和表达IL-2R水平明显升高。从供肾组织中所获得的CD4+?和CD8+T细胞克隆主要是Th1和Tc1。Th1和NK细胞产生IFN-t,可下舌化CTL、M和NK。此外，IFN-丫能够增强供体肾脏血管内皮细胞 MHC抗原的表达,诱导迟发型超敏反应。(2)移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD) 可分为急性和慢性两种。急性 GVHD 常以 Th1 反应为主，而慢性GVHD 则以 Th2 反应为主。5 .其他疾病(1)妊娠与 Th 的关系一般认为妊娠期间全身的Th1 应答被抑制，胎盘中可表达IL-10等 Th2 型细胞因子，对妊娠有保护作用；而流产的胎盘中IL-10