《细菌耐药性机制》ppt课件

1、细菌耐药性机制细菌耐药性机制112210101143 李柳目录概念及分类细菌耐药机制防治措施 细菌耐药性Resistanceto Drug 细菌耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生， 细菌产生对抗生素不敏感或敏感性降低，药物的化疗作用就明显下降。 耐药性可分为固有耐药性和获得耐药性 固有耐药性 天然耐药性，是由细菌的种类特性所决议的，是由细菌染色体基因决议、代代相传，不会改动。 如：链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌对青霉素天然耐药；抗真菌药物两性霉素B对细菌无效 获得性耐药获得性耐药 由染色体突变，或由质粒等介导产生的，由染色体突变，或由质粒等介导产

2、生的，使得原先对抗生素敏感的细菌，变得不再使得原先对抗生素敏感的细菌，变得不再敏感或敏感度降低。敏感或敏感度降低。 如：金黄色葡萄球菌因获得产生如：金黄色葡萄球菌因获得产生-内酰胺内酰胺酶的质粒，而对酶的质粒，而对-内酰胺类抗生素产生耐内酰胺类抗生素产生耐药。药。 细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消逝，也可由质粒将耐药基因转移个染色消逝，也可由质粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。体而代代相传，成为固有耐药。细菌耐药机制细菌耐药机制(普通机制普通机制 1、产生灭活酶：细菌产生灭、产生灭活酶：细菌产生灭活的抗菌药物酶使抗菌药物活的抗菌药物酶使

3、抗菌药物失活是耐药性产生的最重要失活是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物作用机制之一，使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。由质粒和染色体基因表达。灭活酶 -内酰胺酶：内酰胺酶： 由染色体或质粒介导。对由染色体或质粒介导。对-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素素 耐药，使耐药，使-内酰胺环裂解而使该抗生素内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。丧失抗菌作用。-内酰胺酶的类型随着新内酰胺酶的类型随着新抗生素在临床的运用迅速增长。抗生素在临床的运用迅速增长。 氨基苷类抗生素钝化酶： 细菌在接触到氨基苷类抗生素

4、后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基衔接到氨基苷类的氨基或羟基上，使氨基甘类的构造改动而失去抗菌活性； 其他酶类： 细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素； 细菌可产生酯酶灭活大环内酯类抗生素； 金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。 2、抗菌药物作用靶位改动 由于改动了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。 如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是经过此机如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是经过此机制产生的；细菌与抗生素接触之后产生一种新的制产生的；

5、细菌与抗生素接触之后产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。靶蛋白结合，产生高度耐药。 如肠球菌对如肠球菌对-内酰胺类的耐药性是既产生内酰胺类的耐药性是既产生-内酰内酰胺酶又添加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉胺酶又添加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合与抗生素的亲和力，构成多重耐药机制。素结合与抗生素的亲和力，构成多重耐药机制。 3、改动细菌外膜通透性：、改动细菌外膜通透性： 很多光谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要很多光谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌

6、体内，故产生天然耐是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以经过改动通道蛋白药。细菌接触抗生素后，可以经过改动通道蛋白porin性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。正常情况下细菌外膜的通道蛋白以正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和和OmpC组成非组成非特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的蛋白的构造基因失活而发生妨碍，引起构造基因失活而发生妨碍

7、，引起OmpF通道蛋白丧失，导通道蛋白丧失，导致致-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道晕粗亚胺蛋白通道，该通道晕粗亚胺培南经过进入菌体，而当该蛋白通道丧失时，同样产生特培南经过进入菌体，而当该蛋白通道丧失时，同样产生特异性耐药。异性耐药。 4、影响自动流出系统：、影响自动流出系统： 某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称自动流出系统。这种泵因需能量，故称自动流出系统。 细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜细菌的流出系统由

8、蛋白质组成，主要为膜蛋白。这些蛋白质来源于蛋白。这些蛋白质来源于4个家族：个家族：ABC家族家族;MF家族家族;RND家族家族;SMR家族。家族。流出系统有三个蛋白组成，即转运子、附流出系统有三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白三者缺一不可，又称三加蛋白和外膜蛋白三者缺一不可，又称三联外排系统。外膜蛋白类似于通道蛋白，联外排系统。外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜位于外膜G-菌或细胞壁菌或细胞壁G+菌，是菌，是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白位药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，转运子位于胞浆膜，它起着泵的作用。转运

9、子位于胞浆膜，它起着泵的作用。 由于这种自动流出系统的存在及它对抗菌由于这种自动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、大环内酯类、氯霉素、-内酰胺类产生多内酰胺类产生多重耐药。重耐药。 5、细菌生物被膜的构成 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道外表,构成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将本身包裹其中而构成的膜状物。 当细菌以生物被膜方式存在时耐药性明显加强(ro一

10、1000倍)，抗生素运用不能有效去除BF，还可诱导耐药性产生。 浸透限制：生物被膜中的大量胞外多糖构成分子屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生素的渗入，而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高，可促使进入被膜的抗生素灭活。 营养限制：生物被膜流动性较低，被膜深部氧气、营养物质等浓度较低，细菌处于这种形状下生长代谢缓慢，而绝大多数抗生素对此形状细菌不敏感，当运用抗生素时仅杀死表层细菌，而不能彻底治愈感染，停药后迅速复发。 6、交叉耐药性： 指致病微生物对某一种抗菌药产生耐药性后，对其他作用机制类似的抗菌药也产生耐药性。总之 细菌对抗生素产生耐药性的生物化学机制 抗生素的抗菌作用,主要是经过抑制微生物

11、细胞新陈代谢的某些环节或某些酶系统来实现的 细菌可经过突变使药物作用靶位的构造发生改动来降低药物与细胞靶位的亲和力,引起对抗菌药物的耐药性。 细菌对抗生素产生耐药性的基因学机制 1、细菌生物膜的构成 2、耐药性基因学最新研讨进展-整合子 整合子是存在于细菌中可挪动的基因捕获和表达的遗传单位细菌经过整合子系统,在整合酶作用下,不断从周围环境捕获外来耐药基因,经过启动子作用得以表达,从而使细菌具有耐药性和多重耐药性 最新研讨发现，细菌整合子携带的耐药基因有70余种。 同时,整合子作为一个挪动遗传元件,经过质粒、转座子在细菌同种或不同种属间进展基因程度转移,使细菌的耐药性在病原菌中广泛传播,因此整合子系统对于研讨细菌耐药性的传播具有非常重要的意义。 国外研讨的整合子在细菌种属间的分布文献多有报道,整合子在细菌间的传播借助于转化、转导及接合来完成,可跨越菌属间的界限,整合子的程度转移可解释耐药基因的分散和多重耐药菌株的产生防治措施 1、加强对抗菌药物的研讨、加强对抗菌药物的研讨 2、针对耐药机制合理选择抗菌药物、针对耐药机制合理选择抗菌药物 3、以回复突变为实际根据，循环运用抗菌药物、以回复突变为实际根据，循环运用抗菌药物 4、减少非必需抗菌素药物的运用、减少非必需抗菌素药物的运用