松果腺及褪黑素与衰老

1、 中国药理学通报Chinese Pharm acological B ulletin 1999Oct ; 15(5 :38790387讲座与综述松果腺及褪黑素与衰老沈玉先岑德意魏伟徐叔云(安徽医科大学临床药理研究所, 合肥230032中国图书分类号R 339138;R 97711文献标识码A 文章编号100121978(1999 0520387204摘要衰老是机体随年龄的增长逐渐丧失对环境的适应能力。这个过程伴有行为、内分泌及其他生理功能的改变, 使得机体抵抗损伤性刺激的能力降低, 对疾病的易感性增加。松果腺的功能随年龄的增加而变化, 并与衰老的进程平行。年龄增加松果腺钙化率增高, 其生物合成

2、和分泌功能降低, 松果腺移植可延缓动物的衰老。褪黑素是吲哚类物质, 主要来源于松果腺细胞, 血中水平与年龄有关, 衰老可导致褪黑素水平下降。外源性褪黑素能延长大鼠的生存期, 并能推迟家兔老年性疾病的发生时间。进一步研究发现松果腺和褪黑素延缓衰老与其具有抗自由基作用, 调节生物钟, 。因此, 。关键词松果腺; 褪黑素; 衰老; 免疫调节; 自由基; 生物钟疫调节, 抗氧化及镇痛镇静等作用。本文从松果腺及M T 的免疫调节, 抗氧化及参与生物钟调节等方面阐述松果腺及M T 与衰老的关系。1松果腺及MT 与年龄的关系松果腺及M T 与年龄密切相关, 随着年龄的增长, 松果腺及M T 主要有以下方面改

3、变:111松果腺形态学改变我们课题组的研究表明, 哺乳动物成年后随着年龄增长, , 腺, , 。12 , 2岁前婴幼儿松果腺随年龄增长而增长至2岁, 其大小明显小于2岁后儿童; 在220岁间松果腺达到成熟大小, 并保持稳定状态。松衰老(Aging 是指生物体在其生命的后期阶段, 随着年龄的增长所发生的全身性的、多方面的、复杂的、循序渐进的退化过程。这个过程伴有行为、神经内分泌免疫调节(Neuroendocrinoimmuno regulation , N EIR 及其他生理功能的改变, 使机体逐渐丧失对环境的适应能力, 增加对疾病的易感性。当今世界人口老龄化问题越来越引起人们的重视, 全世界5

4、0多亿人口中约4亿人口进入老年期, 在未来的50年内, 老年人口数将成倍增加, 老龄化带来的种种困扰和问题更加严重。在众多的衰老发生机制中, 神经免疫学说, 自由基学说和生物钟学说具有重要地位。防治或延缓衰老, 益寿延年是医学界研究的热门课题。松果腺(Pineal gland 是一个多功能器官, 堪称神经内分泌传感器。褪黑素(melatonin , M T 是吲哚类物质, 主要来源于松果腺。松果腺与M T 除了参与性腺, 昼夜节律, 肾上腺功能调节外, 还具有免1998208206收稿,1998211218修回果腺钙化随年龄变化亦显示出一定规律,CT 扫描发现09岁, 松果腺钙化率占114%;

5、1019岁钙化率占514%;2029岁钙化率为3214%; 3039岁钙化率为4519%;4049岁为5811%;5059岁为6419%; 大于60岁为6716%。结果提示松果腺自20岁开始钙化增加, 随年龄增长钙化率逐年递增。113血中MT 水平改变研究表明, 人类婴幼儿期夜间M T 水平最高, 从儿童到青春期平均M T 水平下降80%, 以后维持在一低水平, 至50岁以后M T 水平进一步降低3。M T 水平下降与松果腺细胞数目减少及分泌功能降低有关。114MT 昼夜节律的变化机体随年龄的增长, 各种生理功能的昼夜节律振幅变小, 周期性活动的位相偏移和非同步化现象增加。Reiter 4测得

6、18mon 龄仓鼠M T 昼夜节律的振幅仅为2mon 龄仓鼠的1/2。115MT 受体的改变文献报道, 大鼠胸腺M T 结合位点的变化与年龄有一定联系, 成年鼠M T 的结合力较新生鼠明显低5, 下丘脑、海马、脑桥等处M T 受体数明显减少。2松果腺及MT 的延缓衰老作用Pierpaoli 等6将M T 加入饮水中, 于昼夜周期中的暗期喂养小鼠。结果发现M T 可延缓小鼠的作者简介:沈玉先, 女,33岁, 博士生;徐叔云, 男,68岁, 博士生导师, 安徽医科大学名誉校长 388中国药理学通报Chinese Pharm acological B ulletin 1999Oct ; 15(5衰老

7、, 平均寿命较对照组延长20%(6mon 。另一实验表明, 接受移植大鼠松果腺的小鼠生存期明显延长。M T 及M T 受体激动剂亦可延长大鼠的衰老并推迟家兔老年性疾病的发病时间。长期夜间给予M T , 可以增加老龄大鼠睾丸的大小和功能; 把年轻大鼠的松果腺移植到老年大鼠残留的胸腺内也可得到上述结果7。M T 还能阻止淀粉样蛋白诱导的神经母细胞瘤的死亡8。松果腺细胞合成和分泌M T 的过程具有明显的昼夜节律性, 所有种类动物均表现为暗相M T 合成和分泌增加, 而光照相减少。如频繁颠倒光2暗周期, 可使果蝇寿命缩短,M T 则可逆转这种情况9。目前认为M T 在衰老过程中发挥重要作用, 维持M

8、T 的正常节律和分泌水平将有可能延缓衰老, 这与其阻止肿瘤发生和免疫增强作用有关10。老年病人睡前服用38mg M T 抗衰片,5年的观察发现, 这些老年病人的许多症状消失, 充满青春活力11, 这为今后研究M T 的尝试。3MT , 也是尤其是老年人所特有的疾病老年性痴呆(Senile dementia , SD 、Alzheimer s disease ,AD , 仍是当今医学上的难题。胆碱能系统功能结构的衰减, 被认为是老年性痴呆的主要原因, 但增强胆碱能系统功能的药物治疗结果不能令人满意; 抗脂质过氧化, 清除自由基的药物已显示其独到的特点。自由基可以通过氧化作用攻击细胞膜、RNA 和

9、蛋白质等成分, 从而引起细胞膜结构和功能的破坏, 类脂质过氧化和促进分子交联, 导致DNA 基因突变或DNA 复制异常。M T 可通过清除自由基, 延缓脑衰老。4松果腺及MT 的延缓衰老作用机制411松果腺及MT 的免疫调节作用41111松果腺及M T 对免疫器官的影响胸腺是重要的免疫器官, 免疫系统外周成分的个体发生与成熟依赖于胸腺, 但在原胸腺前期或缺乏胸腺的裸鼠主要由松果腺来维持免疫功能, 胚胎期或新生期松果腺是免疫系统的组成部分。松果腺和胸腺存在着一定的关系:松果腺切除后胸腺退化加速, 并导致甲状腺2胸腺轴的功能失调; 而松果腺提取物能引起胸腺的增生。松果腺切除可引起脾脏重量的减轻。M

10、 T 25g 连续10wk 能增加仓鼠脾脏的相对或绝对重量, 增加髓外造血功能12。动物处于长光照周期中或颈上神经切除, 脾重量亦减轻。41112松果腺及M T 对免疫细胞的影响功能性或手术切除松果腺可使Con A 及L PS 诱导的大鼠脾淋巴细胞增殖反应降低, 小鼠混合淋巴细胞反应下降13,M T 能使上述淋巴细胞功能恢复。M T 可促进荷黑色素瘤小鼠Con A 刺激的T 淋巴细胞增殖反应; 提高癌症患者T4/T8比值; 增加老龄小鼠及ip 环磷酰胺小鼠Th 活性。体外实验亦证实M T 0111mol L -1和010110mol L -1分别促进Con A 和L PS 诱导的小鼠淋巴细胞增

11、埴反应, 提示丝裂原活化的淋巴细胞可能是M T 作用的靶细胞之一。大量实验证明M T 对抗体生成细胞、单核吞噬细胞、N K 细胞等的功能皆有促进作用。41113松果腺及M T 对细胞因子的影响研究表明M T 等mg kg -1, sc 促。M T 能2IL 24, M T 还能诱导2细胞释放各自的细胞因子而相互调节, 维持Th 1和Th 2细胞间的平衡15。41114松果腺及M T 免疫调节的机制4111411松果腺及M T 的免疫调节与下丘脑2垂体2肾上腺轴松果腺及M T 可通过下丘脑2垂体2肾上腺轴对免疫功能发挥间接的调节作用。我们的研究表明:大鼠松果腺切除后, 下丘脑及脾脏P GE 2含

12、量增高; 垂体促肾上腺皮质激素细胞的超微结构发生改变, 并伴有血中皮质酮水平升高; 炎症细胞功能降低。ip M T 能逆转上述改变16,17。4111412松果腺及M T 的免疫调节与内源性阿片肽大鼠脑内内啡肽含量存在明显的昼夜节律性。在下丘脑内侧基底部微量注射M T , 能使血中内啡肽含量增加18。大鼠松果腺切除后垂体等部位甲硫氨酸脑啡肽含量明显下降。以上结果表明松果腺及M T 影响阿片肽的产生。阿片受体拮抗剂纳络酮能对抗M T 的镇痛和免疫调节作用。故有学者认为M T 主要作用于辅助性T 细胞, 使之释放免疫性阿片肽而发挥免疫调节作用。4111413松果腺及M T 的免疫调节与单胺递质光照

13、周期的改变能引起下丘脑N E 和N E 转化的改变, 松果腺切除可逆转这一作用。Fang 等19发现M T 对下丘脑去甲肾上腺素能神经的抑制是通过M T 受体发挥作用。Jankovic 20研究结果提示松果腺对鸡胚免疫结构和功能的影响可能与单胺神经递质有关。海马内微量注射M T 明显增加海马内N E 和52HT 水平; 降低下丘脑N E 和52HT 水平, 同时 中国药理学通报Chinese Pharm acological B ulletin 1999Oct ; 15(5 389伴有脾脏N E 和52HT 改变21, 提示M T 的免疫调节与单胺递质的变化密切相关。4111414松果腺及M

14、T 的免疫调节与海马的关系海马亦是与机体免疫系统关系密切的脑区之一, 存在高亲和力的M T 受体。在成熟大鼠和仓鼠的海马区, 1252iodomelatonin 的结合部位呈现明显的昼夜节律性。海马内微量注射M T (1g 能明显增强丝裂原诱导的脾淋巴细胞增殖反应及IL 21的产生22, 提示M T 能通过海马增强大鼠的免疫功能。海马对松果腺M T 的分泌可能有负反馈作用。4111415松果腺及M T 的免疫调节与G 蛋白2AC 2cAMP 信号系统的关系M T 可部分抑制Forskolin (1L -1 刺激升高的脾cAMP 水平, 此作10-5mol 用是通过百日咳毒素(PT 敏感的G 蛋

15、白偶联的受谱的抗自由基损伤作用。在短小棒状杆菌加脂多糖诱导的免疫性肝损伤中,M T 可降低肝MDA 含量, 提高肝GSH 2px 活性28。四氧嘧啶可产生氧自由基而导致糖尿病,M T 可防止四氧嘧啶引起的血糖升高。41213M T 抗氧化作用的结构基础Tan 通过比较M T 与N 2乙酰252羟色胺、52甲基色胺, 研究了M T 的结构与其抗氧化作用的关系。结果发现,M T清除自由基的作用依赖于吲哚上的5位甲氧基, 其侧链上乙酰基具有协同作用。41214M T 抗自由基的机制M T 与细胞膜上M T受体结合, 引起细胞内DNA 或基因的氧化损伤是导致衰老的原因之一。M T 可能是直接或间接地与

16、其受体结合, 从而调节基因的复制及转录过程。413松果腺及MT 下丘体而实现的, 受体偶联PT 敏感的G i 蛋白2AC 2cAMP 信号转导通路可能是M T 发挥免疫调节作用形态学, 即支配。故有人认为随着年龄的肾上腺素受体减少, 使节律发生紊乱。从松果腺发出的神经纤维亦有终止于下丘脑的, 且下丘脑视交叉上核存在着大量的M T 受体。推测外源性M T 可能与其受体结合, 改善视交叉上核振荡器的功能, 从而恢复节律, 延缓衰老。5展望的重要机制之一20。412松果腺及MT 的抗氧化作用41211M T 在抗氧化防御系等23证实M T , 谷胱甘肽的4; M 比维生素E 强2倍。M T , 还能

17、增强体内抗氧化酶的活性, 从而对自由基的损伤起间接保护作用24。M T 亦可抑制小脑内NO 合成酶的活性, 抑制NO 的生成量, 减少NO 氧化损伤的可能性。M T 可保护淋巴细胞核DNA 免受放射性损伤, 并能使接受950c Gy 离子射线的小鼠存活率提高50%, 还可减少体内自由基介导的晶状体变性26。这些研究充分证明M T 具有广泛、强大的抗自由基损伤作用, 在体内抗氧化防御系统中占有重要地位。41212M T 在病理状态下抗自由基损伤作用M T 清除自由基所介导的肝损伤保护作用最初是在对致癌剂黄樟精的研究中得以阐明。M T 可呈剂量依赖性地抑制黄樟精诱导的肝细胞DNA 加合酶的形成。进

18、一步研究发现,M T 在其被结合的部位, 优先进入细胞核, 推测M T 可能通过清除自由基, 诱导基因产生其它抗氧化物而保护肝细胞免受氧化损伤。脂质过氧化是自由基介导细胞膜损伤的主要环节, M T 可有效地防御脂质过氧化损伤, 使丙二醛、总谷胱甘肽水平和GSSG /GSH 比例等这些氧化损伤的指示物恢复到正常水平。研究中还发现, M T 对百草枯毒损伤的保护作用不仅是通过清除自由基以阻断脂质过氧化来实现, 而且还通过清除羟自由基增强其保护作用, 表明M T 在体内也具有广2725延缓衰老是人类的共同愿望, 是生命科学研究的重点之一, 也是难点之一。近年来对松果腺及M T 的研究, 给延缓衰老的

19、思路提供了新的启示。随着对M T 研究的深入, 可能将为延缓衰老的药物增添新的一族。参考文献1李海, 王红娟, 祁吉. MRI 对儿童期松果腺定量测定的研究. 第8届中华医学会放射学会年会论文汇编,1997:978黎元, 沈天真, 陈星荣. 518例松果腺钙化的CT 表现. 第8届中华医学会放射学会年会论文汇编,1997:128Waldhauser F ,Weiszenbacher G , Tatzer E et al . Alteration in noc 2turnal serum melatonin levels in human with gtouth ang aging. JCli

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