炔诺酮醋酸酯的一步合成法

1、    炔诺酮醋酸酯的一步合成法        摘要以4-二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂，使炔诺酮和醋酐反应，直接得到炔诺酮-17-醋酸酯.经熔点、红外光谱及核磁共振光谱等证实其结构.关键词炔诺酮；炔诺酮醋酸酯；4-二甲基氨基吡啶Synthesis of Norethisterone Acetate by a One Step ProcessZhu Jiahui,Shen Zhengrong,Ma Zhen,Wang Zunyuan(Institute of Medica

2、 Materia,Zhejiang Academy of Medical Sciences,Hangzhou 310013)AbstractBy the use of 4-dimethylaminopyridine as acylation catalyst,the norethisterone-17-acetate was synthesized by the direct reaction of norethisterone and acetic anhydride.Its structure was confirmed by IR,UV,1H-NMR and mp.Key wordsno

3、rethisterone；norethisterone acetate;4-dimethylaminopyridine炔诺酮醋酸酯()是一种女用避孕药，在英、美等国已载入药典、用于临床.它的合成，通常是以炔诺酮()为原料，在吡啶或对甲基苯磺酸存在下，与醋酐酯化，先获得3，17-位双醋酸酯()和17-位醋酸酯()的混合物13，再使双酯水解，得到炔诺酮醋酸酯.另有报道4，5，以二甲苯为溶剂，醋酐为酰化剂，经共沸脱水去除二甲苯后，再经水解制得炔诺酮醋酸酯.上述诸方法，由于水解条件较难控制，产物中容易混入炔诺酮或炔诺酮双醋酸酯而影响产物的质量.文献报道，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)是高效酰化剂，可使

4、化合物中的叔醇基团直接酯化6，7，得到高产率、高纯度的酯化产物.作者以炔诺酮和醋酐为起始原料，用DMAP作酰化剂，直接使炔诺酮的17-位羟基酰化得到炔诺酮醋酸酯。该方法反应条件温和，避免由于水解反应而影响产品纯度和质量，操作简便，产率高，得到高纯度的白色针状炔诺酮醋酸酯的结晶.经理化和波谱分析等确证其结构.合成路线见1.Fig.1Route of synthesis1实验部分熔点用Fisher Jonns熔点仪测定.紫外光谱用岛津UV 2100紫外分光光度计测定.红外光谱用岛津IR-460型红外分光光度计，KBr压片测定.氢核磁共振用JEOL FX 90 Q核磁共振仪测定，DMSO-d6为溶剂

5、，TMS内标.1.1炔诺酮醋酸酯的合成将炔诺酮()0.5 g(1.68 mmol)、醋酐5 mL(52 mmol)、三乙胺0.19 g(2.4 mmol)及DMAP 0.2 g(1.70 mmol)和醋酸乙酯40 mL，在5055下搅拌反应1415 h，用TLC检测反应终点.反应毕，反应液分别用11.5 mol/L盐酸溶液和1.52.0 mol/L氢氧化钠溶液洗涤(各三次)，再水洗至中性.分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩去除乙酸乙酯，得到白色固体.用无水乙醇重结晶，得白色针状结晶.收率：71.4%，mp 163164(文献10mp 163).UV max：240 nm;IR(KBr) c

6、m-1：1670(CO)，1750(COO)；1H-NMR： 7.3(H，s,CCH)，5.8(1H，s，CCH)，2.6(1H,s，H-C10)，0.95(3H，s，H-C18)，2.0(3H，s，COOCH3)，与文献5值相符.1通讯联系人作者单位：浙江省医学科学院药物研究所，杭州 310013参考文献1Papppo R.19-Norsteroids instermediates.US 3383384,1968-05-14(CA 1968，69：87738n)2Emannel K,Karl HP,Kuit J,et al.17-Acyloxy-progesterone.US 2753360

7、,1956-07-03(CA 1957，51:2076b)3Iriate J,Rosenkranz G,Sordheimer F.A synthesis of androsterone.J Org Chem,1955,20(7):542545(CA 1956，50：4181i)4Halpern O.17 -Ethynyl-17 -hydroxyestrenone esters.US 3408371,1968-10-29(CA 1969；70：47697t)5刘滔，李光华，徐敏.炔诺酮醋酸酯合成的工艺改进.中国现代应用药学，1998，15(1)：296Hofle G,Steglich W,Vor

8、bruggen H.4-Dialkylaminopyridines as highly active acylation catalysts.Angew Chem Int Ed Engl,1978,17(8):5695837李英.介绍一类高效酰化催化剂二烷基氨基吡啶.化学试剂，1982，4(2)：88948Robert T,Blickenstaff RT,Barbara Orwiy.Intramolecular catalysis in the acetylation of methyl cholate.J Org Chem,1969,34(5):137713819Hofle G,Steglich W.4-Diakylamiopyridines as acylating catalysis .acylation of sterically hindered alcohols.Synth