磺胺嘧啶原料药生产设备的清洁验证

1、磺胺嘧啶原料药生产设备的清洁验证彭国钧(佛山市南海北沙制药有限公司, 广东佛山528244收稿日期20050624文献标识码B 文章编号10021280(2005 09004803中图分类号S851. 66摘要, 、取样回收率、检测方法、。产设备的清洁方法是有效的, 关键词, 对清洁验证的要求和方法介绍很少, 仅有的清洁验证介绍内容大多局限于制剂的清洁验证, 而对原料药生产设备的清洁验证介绍得很少。因原料药与制剂在工艺上及产品性质上存在很大差别, 所以两者的清洁验证也存在较大差别, 不可将制剂的生产设备清洁验证方法套用于原料药生产设备的清洁验证。本公司磺胺类原料药生产车间已于2004年通过G

2、MP 认证(证书编号:粤F0194 。为便于业内人士学习和借鉴原料药生产设备清洁验证的一些有益经验和做法, 笔者介绍了本厂磺胺嘧啶原料药生产设备的清洁验证情况。1磺胺嘧啶生产工艺流程及主要设备由于磺胺嘧啶原料药精品和其他原料药精品的生产在工艺上差异小, 更换不同品种兽药生产时, 车间大部分设备将作为通用设备使用, 因此须通过不同方法对各种设备进行清洁, 消除不同兽药间的交叉污染, 确保兽药的质量及安全性。磺胺嘧啶精品生产工艺流程如图1所示 。图1磺胺嘧啶原料药精制生产工艺流程图磺胺嘧啶精品生产的主要设备有:脱色锅、压滤器、结晶锅、离心机、热风循环烘箱、破碎筛粉机、混合机。脱色锅、压滤器、结晶锅

3、、离心机用于精品的制备, 其中脱色锅和压滤器在一般生产区, 结晶锅和离心机处于30万级洁净生产区, 产品以液态形式与设备接触, 药物残留验证标准依据结晶锅中物料体积来制定; 热风循环烘箱、破碎筛粉机、混合机用于产品的干燥、粉碎、混合, 在30万级洁净区内, 产品以固体形式与设备接触, 药物残留验证标准依据最难清洁的设备混合机中混合物料的重量来制定。因本公司的产品均为非无菌原料药, 同时结晶锅和离心机在生产中大量使用酸碱物质, 且结晶锅在清洁后还需加热烘干, 这样的环境不适合微生物生长, 所以对干燥以前的设备不进行微生作者简介:彭国钧(1978年 , 男, 学士, 质量监督员, 从事药品与兽药生

4、产质量管理。物限度检查, 仅对热风循环烘箱、破碎筛粉机、混合机进行微生物限度检查。干燥之前的设备在清洁后的贮存期限与混合机验证后的相同。在对这些设备进行清洁过程中, 存在难以清洁的部位, 即脱色锅、结晶锅的底阀及离心机的夹套, 所以在清洁验证过程中宜采用擦拭法进行取样。清洁方案根据以上特点制订。2清洁验证方法2. 1验证目的通过磺胺嘧啶精品生产工艺设备清洁方法的验证, 保证更换品种时, 设备经清洁后, 设备上残留的药物低于设定的标准, G MP 防止交叉污染的要求。2. 2标准偏差为2. 26%。3与产品接触设备表面的药物残留量测定为减少交叉污染, 对所有设备按照清洁规程进行了清洁, 并对清洁

5、后的设备进行擦拭取样。按照磺胺嘧啶含量测定方法, 以擦拭法取得的样品配制的溶液作为供试液, 进行磺胺嘧啶测定。如供试液中磺胺嘧啶量不大于磺胺嘧啶最大残留限度与回收率的积, 则证明设备的清洁方法有效, 否则, 需改变设备的清洗方法。:取本品约0. 5g, 精(0. 11亚硝酸钠滴定液(0. 1mol/L 25. 03mg 的磺胺嘧啶(C 10H 10N 4O 2S 。3. 1器具与材料3. 1. 1试液盐酸溶液, 1mol/L;亚硝酸钠滴定三项为验证合格标准:目测无残留物。磺胺嘧啶总残留量在更换品种的第一批产品中所占的比例<0. 1%。A. 产品以液态形式接触的设备药物残留标准:结晶锅的容

6、积为2000L, 一般产品投料量占结晶锅容积的75%, 则磺胺嘧啶总残留量应少于2000kg ×75%×0. 1%=1. 5kg, 结晶锅的2内表面积为9. 66m , 所以计算得出磺胺嘧啶最大残留限度=1500g ÷9. 66m 630mg/40c m 。B. 产品以固态形式接触的设备药物残留标准:因混合机为较难清洁设备, 且直接与产品接触, 所以以混合机来制订药物残留限度。根据磺胺嘧啶的每一批量为1000kg, 在混合机中进行混合时的混合量设定为1050kg, 则混合机中磺胺嘧啶总残留量应少于1050kg ×0. 1%=1. 05kg, 混合机的内2

7、表面积为12. 6m , 所以计算得出磺胺嘧啶最大残留限度=1050g ÷12. 6m 500mg/60c m 。因磺胺嘧啶为抗菌消炎药, 对细菌有抑制作用, 而对霉菌抑制作用较小, 所以测定设备表面的霉菌数进行限度检查。接触产品设备表面的霉菌数应<22100CF U /100c m 。2. 3检验方法验证取样回收率试验。回收率是22221液, 0. 1mol/L;碘化钾淀粉指示液。3. 1. 2器具取样用不锈钢圈(5c m ×4c m 、镊子、棉球(直径约1. 5c m , 浸泡在1mol/L盐酸溶液中 、150、50mL 烧杯各5个、玻璃漏斗、玻璃棒5根、点板12

8、块、25mL 滴定管(应全部经过检定, 且在有效期内 。3. 2取样方法待设备按照清洁规程清洗后, 用镊子夹取棉球, 甩去多余的盐酸溶液, 对设备各取样点进行表面擦拭取样。产品以液态形式与设备2接触, 其取样面积为40c m ; 产品以固态形式与设备接触, 其取样面积为60c m 。将擦拭后的棉球分别放入干燥洁净的盛有10mL 1mol/L盐酸的50mL 烧杯内, 用玻璃皿盖好, 对烧杯编号。3. 3测试方法用玻璃棒搅拌烧杯内浸泡棉球的2溶液, 让棉球内萃取的磺胺嘧啶尽量溶入溶液中。然后用干燥洁净的玻璃小漏斗对溶液进行过滤, 滤液用一干燥洁净的150mL 烧杯接收。待溶液基本滤出后, 用玻璃棒

9、挤压棉球, 尽量将棉球内溶液挤出。用约15mL 的1mol/LHCl 溶液淋洗烧杯和玻璃棒, 再将洗液淋洗过滤漏斗, 过滤, 用玻璃棒挤压棉球, 尽量将棉球内溶液挤出。照此淋洗三次, 最后加1mol/LHCl 溶液至溶液体积为100mL 。用亚硝酸钠滴定液进行滴定, 用碘化钾淀粉试液做指示剂, 当溶液瞬间变为蓝色, 即为终点。记录消耗亚硝酸钠滴定液的体积数, 计算出擦拭法回收的磺胺嘧啶重量。4与产品接触设备表面的霉菌检查药品中的霉菌直接影响药品的质量和稳定性,衡量清洁检查时所选用溶剂对残留物的萃取回收能力的参数。回收率应大于或等于50%, 相对标准偏差少于10%3。磺胺嘧啶的清洁检查选用的溶剂

10、为1mol/L的HCl, 为证明该溶剂的回收率是否符合规定, 同时为清洁检查时配制对照溶液的需要, 要测定1mol/L的HCl 对磺胺嘧啶的萃取回收率。经过试验, 测得取样回收率为83. 64%, 相对50中国兽药杂志2005, 39(9 :4850/彭国钧严重威胁人的生命安全, 因此在生产过程中, 需对与产品直接接触的设备进行表面霉菌限度检查。为确定设备的清洁贮存期限, 在设备按清洁规程清洁后的第N 天需对设备进行霉菌限度检查(N 为0、7、14、21 。设备的霉菌数如超出设定的验证合格标准, 则停止检测, 设备清洁后的贮存期限为霉菌检测不合格的上次检测日期的一半, 设备清洁后保存超过这个期

11、限, 则应重新按相关方法进行清洁。4. 1取样方法在取样前对不锈钢圈(5c m ×4c m 、镊子、三角瓶、生理盐水、棉球(直径约1. 5c m 进行灭菌, , 2100c m , 取样后的棉球放入盛有30mL 无菌生理盐水的三角瓶内中, 用盖盖好。4. 2霉菌检查方法具体方法参照微生物限度检6查法。5检测实例5. 1检验结果5. 1. 1取样点及检测结果5. 1. 1. 1产品以液态形式与设备接触亚硝酸钠备清洁消毒后第35天检查设备的霉菌数超出合格标准, 按照要求, 设备清洁后的贮存期限定为14天, 如清洁后的设备超过期限应按清洁规程方法重新进行清洁。表2产品以固态形式与设备接触的

12、设备取样点及检验结果消耗亚硝设备取样点酸钠滴定液的体积130. 180. 180. 160. 17萃取回收的磺胺嘧啶量/mg4. 383. 354. 124. 644. 644. 124. 38结论热风循环内表面正中央入料斗机混合机内壁混合机入料阀门内壁混合机出料阀门内壁符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定表3与产品接触设备表面的霉菌检测结果清洁后第N 天取样设备名称热风循环烘箱破碎筛粉机混合机取样点检查(霉菌数 /个710203101483125121072120163225342116284359553835869586640001021651208516567108滴

13、定液浓度为0. 1025mol/L,回收率为83. 64%,2允许最大残留量为630mg/40c m , 允许最大残留2量×回收率=526. 9mg/40c m 。结果见表1。表1产品以液态形式与设备接触的设备取样点及检验结果消耗亚硝酸设备结晶锅取样点锅底阀内壁锅内壁温度计导管外壁内篮上部转鼓下部钠滴定液的体积/mL0. 190. 140. 170. 130. 14烘盘内表面正中央烘盘角入料斗滚筒混合机内壁混合机入料阀门内壁混合机出料阀门内壁萃取回收的磺胺嘧啶量4. 903. 614. 383. 353. 61以上结果表明, 磺胺嘧啶精品生产设备的清洁方法是有效的, 能确保清洁后的设

14、备不对产品造成污染, 在今后的生产过程中, 可以使用经验证后的设备清洁方法。设备清洁后的贮存期限为14天。参考文献:1I CH 指导委员会. 药品注册的国际技术要求质量部分M.结论符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定离心机北京:人民卫生出版社, 2000. 61.2国家医药管理局. 中华人民共和国医药行业标准S .北京:化学工业出版社, 1996. 356-361.5. 1. 1. 2产品以固态形式与设备接触亚硝酸钠3国家食品药品监督管理局药品安全监管司, 国家食品药品监滴定液浓度为0. 1025mol/L,回收率为83. 64%,2允许最大残留量为500mg/60c m , 允许最大残留2量×回收率=418. 2mg/60c m 。结果见表2。5. 1. 2与产品直接接触的设备的霉菌检测结果见表3。5. 2结论从取样点检验结果可以看出, 每个取督管理局药品认证管理中心. 药品生产验