抗帕金森病药

1、 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病帕金森病（Parkinson diseaseParkinson disease，PDPD）是神经系统常见的慢性进行性退变是神经系统常见的慢性进行性退变疾病，典型的症状为疾病，典型的症状为: : 震颤（震颤（tremortremor） 肌强直（肌强直（rigidityrigidity） 运动障碍（运动障碍（bradykinesiabradykinesia） 共济失调。共济失调。 分型：分型： 根据病因分为根据病因分为 原发性：原发性：即帕金森病；即帕金森病； 继发性：继发性：动脉硬化、脑炎后遗症动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒（如及化学药物中毒（如MnMn+

2、,CO,CO，氧化，氧化应激等）等引起，均出现类似原发应激等）等引起，均出现类似原发性帕金森病的症状，故又总称为性帕金森病的症状，故又总称为帕帕金森综合征（金森综合征（ParkinsonismParkinsonism）。）。 黑质黑质- -纹状体多巴胺能神经通路：纹状体多巴胺能神经通路：基底神经节黑质中多巴胺能神经元基底神经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾壳核），其末梢与尾- -壳核神经元形壳核神经元形成突触，以成突触，以多巴胺多巴胺为递质，对脊髓为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。前角运动神经元起抑制作用。 胆碱能神经通

3、路：胆碱能神经通路：尾核中有胆碱尾核中有胆碱能神经元，与尾能神经元，与尾- -壳核神经元所形成壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。前角运动神经元起兴奋作用。 正常时两种递质处于平衡状态，正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。见图共同调节运动功能。见图16-116-1。 病变部位：基底节黑质多巴胺基底节黑质多巴胺神经原变性，造成黑质纹状体通神经原变性，造成黑质纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。森病的肌张力增高

4、症状。 实验证据： 提高脑内多巴胺含量治疗帕金提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。森病有效。 耗竭脑内神经递质多巴胺或阻耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。征。 帕金森病人死后，脑内多巴胺帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。含量低于正常人。 帕金森病的治疗：重新调整两重新调整两类递质的平衡，药物分为拟多巴类递质的平衡，药物分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。胺药和胆碱受体阻断药两类。 一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药 目的：增加脑内多巴胺含量，增增加脑内多巴胺含量，增强黑质纹状体通路多巴胺能神经强黑质纹状体通路多巴胺能神经的作用。的作

5、用。 药物： 多巴胺前体药物（左旋多巴）多巴胺前体药物（左旋多巴） 多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍高利特）高利特） 左旋多巴的增效药（卡比多巴和左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰）等。苄丝肼及司来吉兰）等。 左旋多巴左旋多巴（左旋多巴（levodopa,L-dopalevodopa,L-dopa），），为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体物。成的前体物。【体内过程】 口服在小肠迅速吸收，其吸收口服在小肠迅速吸收，其吸收速率与胃的内环境有关；食用含芳速率与胃的内环境有关；食用含芳香族氨基酸较高的食物，可与其竞香族氨基酸较高的食物，可

6、与其竞争转运系统，影响其生物利用度。争转运系统，影响其生物利用度。 外周组织脱羧多，转变为多巴外周组织脱羧多，转变为多巴胺。进人脑内仅胺。进人脑内仅1 1左右转变为多左右转变为多巴胺发挥治疗作用。巴胺发挥治疗作用。 多巴胺不能通过血脑屏障，外多巴胺不能通过血脑屏障，外周脱羧越多，不良反应越重。周脱羧越多，不良反应越重。 同时合用外周脱羧酶抑制剂，增同时合用外周脱羧酶抑制剂，增加进入脑内左旋多巴浓度。加进入脑内左旋多巴浓度。 生成的多巴胺通过突触前摄取及生成的多巴胺通过突触前摄取及由由MA0MA0和和COMTCOMT代谢，然后由肾排泄。代谢，然后由肾排泄。【药理作用及应用】 治疗帕金森病 轻症及

7、年轻患者疗效好；轻症及年轻患者疗效好； 肌肉僵直和运动困难的患者疗肌肉僵直和运动困难的患者疗效较好；效较好； 用药用药2 23 3周起效，周起效，1 16 6个月以个月以上获得最大的疗效，临床的疗效与上获得最大的疗效，临床的疗效与用量和疗程有关；用量和疗程有关； 对吩噻嗪类等抗精神病药所引对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效；起的帕金森综合征无效； 治疗依据：治疗依据： 用药后，脑内多巴胺浓度与左用药后，脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致；旋多巴的疗效相一致； 黑质黑质- -纹状体通路中残存的多巴纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力；胺能神经元仍有储存多巴胺的能力；

8、 纹状体多巴脱羧酶仍有活性。纹状体多巴脱羧酶仍有活性。临床效果：临床效果： 75% 75%的患者有效；的患者有效； 改善运动障碍和肌肉强直明显；改善运动障碍和肌肉强直明显； 精神活力增加，情绪好转，思维精神活力增加，情绪好转，思维表达能力改善；表达能力改善； 对痴呆症状无效；对痴呆症状无效； 长期服药有较大的个体差异；长期服药有较大的个体差异； 帕金森患者生命延长约为帕金森患者生命延长约为2020年。年。 治疗肝昏迷治疗肝昏迷 效果：效果：能使肝昏迷患者的意识能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。功能，故不能根治。 伪递质学说：伪递质

9、学说： 蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内被氧化解毒。肝功障碍，血中肝内被氧化解毒。肝功障碍，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经经羟化酶生成伪递质，苯乙醇羟化酶生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代去甲胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能。能。 治疗作用：治疗作用：左旋多巴在体内（特左旋多巴在体内（特别在脑内）转变成去甲肾上腺素，别在脑内）转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝昏恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者意识苏醒。迷患者意识苏醒。【不良反应】 胃肠道反应胃

10、肠道反应 心血管反应心血管反应 ：轻度体位性：轻度体位性低血压，心动过速或心律失常。低血压，心动过速或心律失常。 不自主异常运动 ：张口、咬张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。偶见喘息样呼吸或过度呼吸。 出现“开-关现象”（on-off phenomenon），患者突然多动不安，患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关）；此时宜适当直性运动不能（关）；此时宜适当减少左旋多巴的用量。减少左旋多巴的用量。 精神障碍 ：失眠、焦虑、失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑恶梦、狂躁、幻觉、妄想

11、、抑郁等。郁等。【药物相互作用】 维生素维生素B B6 6是多巴脱羧酶的辅基，是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。可增强左旋多巴的外周副作用。 抗精神病药能引起帕金森综合抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。以能对抗左旋多巴的作用。 卡比多巴 又称又称-甲基多巴肼（甲基多巴肼（-methyldopohydrazinemethyldopohydrazine）有两种异构有两种异构体体, ,其左旋体称卡比多巴其左旋体称卡比多巴（carbidopacarbidopa）。）。 是是L-L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，芳香氨基

12、酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅能抑制外周不易通过血脑屏障，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性；多巴脱羧酶的活性； 卡比多巴单独应用基本无药理卡比多巴单独应用基本无药理作用；作用； 与左旋多巴合用，既提高左旋与左旋多巴合用，既提高左旋多巴的疗效，又减轻其外周的副作多巴的疗效，又减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药。用，所以是左旋多巴的重要辅助药。 苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按与左旋多巴按1 1：4 4制成的复方制剂制成的复方制剂称美多巴（称美多巴（madoparmadopar），应用于临），应用于临床。床。 司来吉兰

13、（selegiline） 选择性单胺氧化酶选择性单胺氧化酶抑制剂；抑制剂； 使多巴胺代谢降低，脑内纹状使多巴胺代谢降低，脑内纹状体多巴胺增多；体多巴胺增多； 作为帕金森病辅助治疗药。作为帕金森病辅助治疗药。 金刚烷胺（amantadine） 具有抗病毒药作用，也有抗帕具有抗病毒药作用，也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；但优于胆碱受体阻断药； 起效快而持效短，连用起效快而持效短，连用6 68 8周周后疗效逐渐减弱；后疗效逐渐减弱； 与左旋多巴合用有协同作用；与左旋多巴合用有协同作用； 作用机制： 促使纹状体中残存的完整多巴促使纹状体中残

14、存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；胺能神经元释放多巴胺； 抑制多巴胺的再摄取；抑制多巴胺的再摄取； 直接激动多巴胺受体的作用；直接激动多巴胺受体的作用； 较弱的抗胆碱作用。较弱的抗胆碱作用。 长期用药后，下肢皮肤可见网长期用药后，下肢皮肤可见网状青斑，偶致惊厥，故癫痫患者禁状青斑，偶致惊厥，故癫痫患者禁用。每日剂量超过用。每日剂量超过300mg300mg，可致失，可致失眠、精神不安及运动失调等。眠、精神不安及运动失调等。 溴隐亭和培高利特 溴隐亭（bromocriptine）： 为多巴胺受体激动剂，对结为多巴胺受体激动剂，对结节漏斗部和黑质纹状体通路的节漏斗部和黑质纹状体通路的多巴胺受体有激动

15、作用；多巴胺受体有激动作用； 对外周的多巴胺受体和对外周的多巴胺受体和受体受体也有弱的激动作用；也有弱的激动作用； 减少催乳素和生长激素的释放，减少催乳素和生长激素的释放，可用于产后停乳和催乳素分泌过多可用于产后停乳和催乳素分泌过多症；症； 对部分肝昏迷的患者有效；对部分肝昏迷的患者有效； 口服易吸收，但吸收不完全，口服易吸收，但吸收不完全，其血浆其血浆t t1/21/2为为3 38 8小时，主要在肝小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排出；脏代谢，经胆汁排出； 不良反应与左旋多巴近似，但不良反应与左旋多巴近似，但易引起幻视和幻听，较少引起运易引起幻视和幻听，较少引起运动障碍。动障碍。 培高利特（pe

16、rgolide） 作用与溴隐亭相似，可激动多作用与溴隐亭相似，可激动多巴胺受体。巴胺受体。T T1/21/212122424小时。用途小时。用途同溴隐亭。同溴隐亭。 二、中枢胆碱受体阻断药 药物有： 苯海索又称安坦苯海索又称安坦 丙环定又称开马君丙环定又称开马君 东莨菪碱东莨菪碱 作用机理： 阻断中枢胆碱受体，减弱纹状阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。体中乙酰胆碱的作用。 作用特点： 外周抗胆碱作用弱，为阿托品外周抗胆碱作用弱，为阿托品的的1 110101 12 2； 抗震颤疗效好，但改善僵直及抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差；动作迟缓较差； 对某些继发性症状如过度流涎对某些继发性症状如过度流涎有改