中药生产过程控制及先进制造系统构建

1、Technology changes life-科技改变生活 中药生产过程 及先进系统构建Technology changes life-科技改变生活中药生产过程及先进系统构建-浙江大学现代中药研究所 教授 博士生导师-苏州浙远自动化工程技术博士目录Technology changes life-科技改变生活p 中药提取自动化解决方案p 计算机化系统验证服务p 过程分析及在线质量p 中药生产管理及系统p 简介及典型案例明德弘药College of Pharmaceutical SciencesABCD计算验证：根据新版GMP要求(ISPE, PQLI,GAMP5)，完成自动化系统计算机认证解决

2、方案，并整理的验证文档。自动化设计原则Technology changes life-科技改变生活本方案结合中药工艺流程，实现提取、双效浓缩、浓缩、醇沉、精馏和调配等自动，完成系统构架网络设计、工艺流程设计、方案和过程设计 ，并体现以下主要原则。全程与实时放行：各模块之间以工艺规依据，遵循实时放行原则（如提取时间结束后放行至出液，提取液储罐储存提取到一定液位放行至浓缩），实现整条生产线全过程。单元工艺模块化设计：对每个品种所包含的单元工艺进行模块化设计（提取模块、浓缩模块、 醇沉模块、调配模块、精馏模块）。单品种单线原则：方案按照单品种生产工艺规程运行设计，品种与方案相对应。提取自控系统网络结

3、构提取自动化技术方案内容Technology changes life-科技改变生活n 技术设计内容Ø 带点工艺流程图CADn 关键和工艺方案Ø 提取生产线(提取、浓缩、精制)Ø 带Ø平面布局图CAD选型设计Ø CIP系统Ø 系统硬件及网络结构n 设计理念及原则Ø 实时放行检测RTRTØ 生命周期实施PQLIØ 基于风险管理的CSVØ 精馏和调配系统n 工艺理解及合理化建议Ø 关键质量属性、关键Ø 模块化设计Ø 人工干预、人机交互点中药生产过程 自动化Technol

4、ogy changes life-科技改变生活提取自控方案浓缩自控方案 药品品名、生产批次 提取溶剂的精确计量和 提取温度均匀 浸泡时间 加热升温（速率）和煎煮温度 药品生产批次 浓缩真空平衡稳压 （排除受液器排液对系统真空的影响） 浓缩罐液位 、蒸发温度 、真空度 、蒸汽夹套 、浓缩罐泡沫 出液及出液量精确计量 提取次数和提取时间 外循环 反堵料 罐底锁、保险销、罐底开启装置的联锁与保护 自动补液、浓缩罐受液罐自动排液 浓缩倒药及终点 出液及自动 浓缩进液精确计量 浓缩过程蒸发能力精确计量和267此文件来自2013（第五届）制药工程国际论坛，267-PPT.indd 2672013/5/7

5、13:12:29CIP方案要点Technology changes life-科技改变生活点检测0.2MPa，保证剪切力及效果流量量是表面积的6 8倍温度 根据工艺要求站内设置一定温度L/D 仪表阀门安装交叉点L/D<3.0，保证清洗液到达表面并形成湍流方案 与生产工艺及实际操作的合理结合 的球合理目录Technology changes life-科技改变生活p 中药提取自动化解决方案p 计算机化系统验证服务p 过程分析及在线质量p 中药生产管理及系统p 简介及典型案例明德弘药College of Pharmaceutical SciencesABCD 自动化效果不但与硬件有关,还必须

6、要与业主的工艺密切结合, 同时还要与采用的匹配提取模块自动提取工序自控Ø 投料Ø 定量加软水(预热Ø 浸泡时间定时Ø 提取温度Ø 强制外循环Ø 挥发油收集方案Technology changes life-科技改变生活： 实现一次投料多次提取的生产流程自动)Ø 回流流量及回流液温度Ø 出液Ø 堵塞及反冲Ø 排渣Ø浓缩模块自动方案Technology changes life-科技改变生活包含主要浓缩、双效浓缩、球形浓缩、刮板浓缩等，浓缩过程进料、浓缩、出料及冷凝液回收等四部分。

7、6; 药液进料Ø 浓缩温度Ø 物料体积Ø 真空度Ø 冷却循环水温度Ø 在线密度检测及浓缩终点Ø 消泡Ø 一效二效倒料(双效浓缩)Ø 乙醇回收(浓缩)Ø 受液器液位检测及自动排液Ø 真空泵启停联动中药生产过程 自动化Technology changes life-科技改变生活储罐自控方案醇沉自控方案 醇沉温度、液位自动 罐内监测； 醇沉搅拌自动； 醇沉运行状态显示；与人身安全； 批次 进出药 储液罐液位 药液量检测 单体自动; 夹套保护 提取罐内保护 出料泵保护 阀门，泵开关反馈保护 提取罐的液位

8、高位反应罐自控方案公用工程参数自控方案 反应罐内、温度检测与 液位检测与； 反应罐搅拌自动； 单体自动; 蒸汽主管监测； 冷却水母管、温度监测； 冷冻水母管、温度监测； 自来水母管监测乙醇系统自控方案Technology changes life-科技改变生活回收蒸馏低浓度，连续进料、排废，度95%以上。Ø 乙醇储罐Ø 蒸馏温度Ø 蒸汽Ø 蒸馏液位Ø 进液流量Ø 回流比Ø 乙醇浓度检测Ø 冷却水Ø 乙醇调配268此文件来自2013（第五届）制药工程国际论坛，267-PPT.indd 2692013/5/7

9、 13:12:35风险评估风险确认风险风险降低风险分风险评价析风险接受剂)射剂-非最终灭菌)剂-非最终灭菌,2012.5.24)必净注射剂-非最终灭菌,2012.12.25)机验证(固体制验证(痰热清注验证(丹红注射计算机验证(血文件及验证服务Technology changes life-科技改变生活n 计算机验证小组符合GMP/cGMP对计算机系统验证规范要求，在设计方案中充分考虑GMP验证的需求，提供系统的需求定义（URS）、系统设计、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ） 等相关资料。中药生产企业验证文件Technology changes life-科技改变生活

10、6; 四川美大康提取车间计算Ø 上海凯宝提取车间计算机Ø 菏泽步长提取车间计算机Ø 天津红日提取及水针车间序号计算 (DCS)验证文件名称1需求定义（URS）2风险分析报告2系统设计确认文件（DQ）3安装确认文件（IQ）4运行确认文件（OQ）5性能确认文件（PQ）6DCS系统操作指导文件计算机验证-法规和国际标准Ø 2010版GMP药品生产质量管理规范Ø 欧盟GMP（附录11）Ø ISPE(国际制药工程学会)Ø GAMP5(生产自动化管理规范)Ø CSV(计算机化系统验证)Technology changes li

11、fe-科技改变生活及系统验证总体构架Technology changes life-科技改变生活1. 批生产 ；2. 连续过程处理 ；3. 空气净化系统；4. 水处理系统需求定义（URS）性能确认（PQ）设计确认（DQ）DCS控制系统p URS符合性评估p GMP符合性评估p 质量风险评估1. 系统安全性测试；2. 过程 功能测试；3. 功能测试；4. 互锁功能测试；5. 数据存贮准确性测试；6. 断点/恢复功能测试。运行确认（OQ）安装确认（IQ）p 硬件文件p 文件p 其他（变更等） ABCD文件及验证服务Technology changes life-科技改变生活A. 技术数据技术说明与

12、目录计算（系统）验证文件B. 使用说明（手册）PLC系统操作指导文件软硬件供应商手册所使用程序的名称、日期和版本硬件和的配置选择系统的恢复程序C. 维护说明维护保养SOP（含预防性维护措施） 维护安全说明（安全手册）D. 图纸和零件表带测点的工艺流程图系统配置与内部接线图桥架信号线分布图机柜、安装图仪表阀门索引表仪表阀门安装图基于风险管理验证流程n URS关键属性CPPs、关键风险分析n 验证CVSDQ、IQ、OQ、PQn 偏差分析n 风险识别n 风险评估报告n 系统回顾分析点关键部件的数据和供应商数据基于风险管理的验证原则Technology changes life-科技改变生活Likel

13、ihood 可能性Risk Level 风险水平LMediumHigh 高中High 高MHHConsequenc e结果Medium 中LMHLow 低LLM中药生产全程质量技术Technology changes life-科技改变生活 药材质量评价醇沉过程料液搅拌过程 混合过程 结晶过程 1. 000. 900. 850. 800. 750. 700. 65水分特征波段10090807060504030201001.21.11.00.90.80.70.6取样时间点/min红花药材水分含量丹参原产地鉴别阿胶质量快速鉴别乙醇浓度取样时间点/min有效成分料液均一性7.57.06.56.05.

14、55.04.54.03.02.52.01.51.00.50.0-0.50 5 10 15 20 25 30number of reversals混合均匀度溶液中有效成分0. 953.50. 600. 550. 500. 450. 40实际值0.5值0.40 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 600. 35100008000 7000 6000 5000Wavenumber s ( cm- 1) 提取过程43.50.1A含固量（1st+line）1 20.083

15、2.521.510.50Rg10.060.040.0350.030.0250.020.0150.010.00500.0120.0100.0080.0060.0040.0020.000近红外光谱分析技术bubble10predictedactual0.020500 20 40 60 80 100 120时间 (min)29 33 37 4 65 69 73 77样品号-30 0 30 60 90 12030 40 50 60 0 50 100 150 200Volume, mLTime时间乙醇提取过程 逆流提取过程渗漉过程水提过程 提取终点快速 浓缩过程0.950.900.85BATCH C A

16、CTUAL PREDICTED0.800.750.700.650 20 40 60 80 100Time (min)有效成分变化密度变化乙醇浓度变化含水率变化 大孔树脂纯化过程700.05161412600.041086504030200.030.02344200.011001 2 3 4 5 6吸附过B程V0.000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 1 2 3 4 5Time/min柱体积（BV）吸附过程终点快速洗脱过程判洗脱断终点快速C1 B近红外测量值对照值山东中药生产企业-浓缩过程Technology changes life-科技改变生活浓缩

17、过程改造取样装置丹红浓缩过程原始近红外光谱图65水峰 排除432104000600080001000012000Wavenumbers (cm-1)总皂甙浓度 (mg/mL)% (?Y)浓度/gL-1Concentration, mg/mLConcentration/g/Lg/gSWater content (%)S.D.乙醇浓度/%HSYA/g·L-1STDEVAbsorbanceABCD 目录Technology changes life-科技改变生活p 中药提取自动化解决方案p 计算机化系统验证服务p 过程分析及在线质量p 中药生产管理及系统p 简介及典型案例明德弘药Colle

18、ge of Pharmaceutical Sciences在线超高效液相Technology changes life-科技改变生活在线近红外光谱DCSModBus RS-485linkwirelessprint resultsNIR working stationTCP/IPBruker MATRIX-F FT-NIR analyzer Bruker Optics MPA FT-NIR analyzeroptic fiberon-lineoff-line聚焦光反射测量 、显微成像联用NIR analyzer extension extract powder extract condensed

19、 extractBase WorkshopNIR Analysis Center在线紫外光谱中药生产过程复杂物现在线质量检测技术国内首创，国际领先Technology changes life-科技改变生活创新点ð 实现工业规模近红外在线质量检测与 ，具有反馈 生产价值；ð 开发了具有 知识产权的近红外样品在线预处理技术，提高光谱 性和模型精度；ð 国内首创中药醇沉过程微成像在线质量 ，提高醇沉过程 水平；近红外光谱技术微成像技术图谱技术近红外光谱分析技术Technology changes life-科技改变生活270此文件来自2013（第五届）制药工程国际论坛

20、，267-PPT.indd 2702013/5/7 13:12:49近红外在线检测系统将近红外光谱分析技术引入血必净注射液研究对象，实现对各质控指标的实时监测。，采用偏最小二乘法建立提取过程的定量校正净注射液提取过程在线质量 提供了实验依提取过程，以川丹当混合提取过程和赤芍提取过近红外光谱 与质控指标测定值之间的计算解实现提取过程各质控指标的快速检测，为实现血指标近红外模型及提取过程中的变化趋势光谱计算结果显示现仪场室山东中药生产企业-浓缩过程8Technology changes life-科技改变生活0.860.680.8640.40.6420.20.420 5 1000.20 5 10样

21、品号丹参素3.0 4.5 6.0Actual (mg/ml)样品号原儿茶醛030.0 1.57.50.00.0 32 0.2 0.4 0.6 0.8Actual (mg/ml)3.02.52.01.51.00.52282.5 24202.010 5 10161.5 1281.00.50.00.00 5 10样羟品基号红花黄色素A0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0Actual (mg/ml)35302.090251.57520151.060100.5455样品号 迷迭香酸0.5 1.0 1.5 2.0 2.5Actual (mg/ml)1009080706050400 5 10 15

22、 含20水率25 30 350 5 100 0 5 10Actual (mg/ml)45607样5 品号 90Actual (%)山东中药生产企业-醇沉过程Technology changes life-科技改变生活醇沉过程改造取样装置丹红醇沉过程原始近红外光谱图5.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.04000乙醇特征吸收峰60008000Wavenumbers (cm-1)1000012000山东中药注射剂企业-醇沉过程Technology changes life-科技改变生活2.22.01.81.61.41.21.00.80.70.60.50.405 10

23、 15 20 250 5 10 15 20 25 300.4980.3760.20.105 10 15 20 250 5 10840.58280780.476740.372700.2680 5 10 15 20 25 300 5 10 15 20 25中药生产药业-结晶过程Technology changes life-科技改变生活此外，研究建立了灯盏花 抗溶剂结晶过程溶液中灯盏花 浓度的近红外在线分析模型，模型相 数为0.976，做到了抗溶剂结晶过程灯盏花 浓度曲线的快速 ，实现对灯盏花素抗溶剂结晶过程的在线 。此外，采用PVM-FBRM在线颗粒分析技术对结晶颗粒进行实时粒度分析。p 结晶工

24、艺自动化Technology changes life-科技改变生活浓缩过程 种质控指标校正集预测值与真实值比较图六种质控指标近红外模型预测值与测量值相关系数图醇沉过程六种质控指标校正集预测值与真实值比较图DSS (mg/ml)HSYA (mg/ml)Predict (mg/ml)PA (mg/ml)Predict (mg/ml)Predict (mg/ml)HSYA (mg/ml)DSS (mg/ml)RA (mg/ml)Predict (%)redict (mg/ml)P dict (mg/ml)PA (mg/ml)SaB (mg/ml)含水率 (%)alcohol (%)RA (mg/m

25、l)SaB (mg/ml)AbsorbanceABCD天津中药生产药业-提取过程Technology changes life-科技改变生活析必生产的通过对模型，据。各质控提取过程近红外光谱在线流通池提近取红提过外取程在线实时监测各质控指标的6271此文件来自2013（第五届）制药工程国际论坛，267-PPT.indd 2762013/5/7 13:12:57山东中药生产企业-大孔树脂纯化过程Technology changes life-科技改变生活以纯化娑罗子提取过 具体研究对象，用娑罗子中七叶皂苷钠的HPLC分析测定值作为参比，采用偏最小二乘法建立近红外透射光谱的校正模型，快速测定了大孔

26、树脂洗脱过程流出液中七叶皂苷钠的浓度，实现了树脂洗脱过程叶皂苷钠浓度曲线的快速。 706050403020100R: 0.9886RMSECV: 2.91RPD: 6.06010 20 30 40 50 60 70HPLC (mg/mL)Batch 116050403020endstart10040 60 80 100 120 140time (min)HPLCPredict管理系统架构Technology changes life-科技改变生活先进执行系统Technology changes life-科技改变生活批管理 工艺流程合规化管理 生产执行标准化管理ABCD (mg/mL)Pred

27、ict (mg/mL)ABCD目录Technology changes life-科技改变生活p 中药提取自动化解决方案p 计算机化系统验证服务p 过程分析及在线质量p 中药生产管理及系统p 简介及典型案例明德弘药College of Pharmaceutical Sciences中药生产智能生产质量管理系统Technol-anges life生活功能模块ð 生产 子系统；ð 批生产；ð 批生产报表子系统ð 配套工程 子系统；ð 生产故障管理子系统；ð 质量检验子系统 。技术优势ð 实时生产；ð 全程质量；

28、0; 生产故障；ð 数据统计分析比较；ð 数据的完整性不可更改性可追溯性 。管理系统技术Technology changes life-科技改变生活一个：l 以SCADA/多任务实时全局数据库为；两大平台：l 基于语义的数据无缝集成平台；l 过程知识管理和挖掘云平台；三项特色：l 智能自适应；l 柔性可扩充；l 服务弹性化；272先进执行系统Technology changes life-科技改变生活先进执行系统Technology changes life-科技改变生活先进执行系统Technology changes life-科技改变生活 遵循GMP管理规范 生产过程优

29、化 提高资产利用率 降低总体拥有成本（TOC） 生产分析验证：批次分析 提高与追踪：报表质量 提高整个企业生产率 生产性能完全可视化 减少手工劳动，完全无纸化生产 更快更准确的规划决策功能框架Technology changes life-科技改变生活 ABCD先进执行系统Technology changes life-科技改变生活先进执行系统Technology changes life-科技改变生活273-浙江大学苏州工业技术Technology changes life-科技改变生活Ø 以浙江大学现代中药研究所和浙江大学苏州工业技术术依托,专业从事中药现代化研究和中药自动化工程

30、实施为技Ø 团队已协助企业获得多项 法改委和科技部 专项，已经承担建设6改委专项,12项科技部新药创制专项,近22条大型中药自动化生产线Ø 目前已完成和正在实施的中药提取自动化项目32个,近三年内实施 数量和质量均为国内第一,技术水平达到国内领先,部分项目达到国际 先进水平公司背景Technology changes life-科技改变生活浙江大学现代中药研究所+跃制药机械浙大远跃为人类健康创一流药学远见铸就价值 创新成就飞跃创新致远浙大渊源ABCD 目录Technology changes life-科技改变生活p 中药提取自动化解决方案p 计算机化系统验证服务p 过程分

31、析及在线质量p 中药生产管理及系统p 简介及典型案例明德弘药College of Pharmaceutical SciencesTechnology changes life-科技改变生活工艺与装备设计工程实施自动化工程设计多年的项目实施经验自控程序编写与调试浙江大学技术支撑 重点解决科研成果向工程化生产转化，将分析技术、制药工程装备技术与中药独特的生产过程现代和等应用到中药现代化的工程领域，以推动中药质量和技术的发展，为广大中药企业提供独特 解决思路与实施流程生产过程质量解决方案和数字化中试及工业化生产线优化 生产工艺过程与创新 在线质量检测与管理协助企业解决和攻关生产中的技术难题，充分利用

32、产学研资源结合企业品种，形成自有知识产权的专利技术，共同进行各级、省部科研项目和成果申报技术Technology changes life-科技改变生活Ø组建于2005年，现博士生6名，另有科研辅助Ø 主要研究方向1人，研究员2人，副教授3人，与在读研究生30。 中药生产过程在线质量 中药生产自动化技术研究 中药生产过程关键工艺及装备中药生产过程先进质量技术和解决方案的创新者Technology changes life-科技改变生活274Technology changes life-科技改变生活2012年沈阳药机展Technology changes life-科技改变

33、生活2012年药机展Technology changes life苏州浙远组织结构图Technology changes life-科技改变生活苏州浙远自动化工程技术中药自动化专业工程技术：85人Ø 项目经理： 12人；Ø 工程师： 8人；财 销 技 工 安 采 市 培 创务售 术 程 装 购 场 训 新部 部 部部 部 部 部 部 部Ø 工程师：Ø 技术设计：Ø 安装：32人；8人；25人。工程测试室中药中试自动平台化体验馆中药自动化整体解决方案供应商 ABCD建设国内一流的中药制药工程技术研发平台Technology changes life-科技改变生活p 浙江大学已投入2000万元经费建成1000平米，国内一流的中药制药装备及自动技术研发及中试试验平台奠定中药自动化工程行业的领先地位数字化先进