支气管激发试验的临床应用

1、支气管激发试验的临床应用适应症1.支气管哮喘,包括咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘等,是气道反应性测定的主要适应症。2.伴有气道反应性增高的其他疾病,如:过敏性鼻炎、慢性支气管炎、病毒性上呼吸道感染、过敏性肺泡炎、热带嗜酸细胞增多症、肺囊性纤维化(CF、结节病、支气管扩张、急性呼吸窘迫综合症(ARDS、心肺移植术后、左心衰竭,以及长期吸烟、接触臭氧、等也可能出现BHR。3.肺通气功能正常或仅有轻度气道阻塞者(FEV1>正常预计值的70%禁忌证1.绝对禁忌症:对诱发剂吸入明确超敏;基础肺通气功能损害严重(FEV1<50%预计值;心功能不稳定,近期内(<3个月有心肌梗塞、或正使用拟副交

2、感神经药物、心动过缓、严重心律失常等;严重的高血压;近期脑血管意外;确诊主动脉瘤;严重甲状腺功能亢进;有不能解释的荨麻疹;不适宜测定用力肺活量的患者(如肺大泡、气胸等,不宜采用用力肺活量法测定呼吸流速;2. 相对禁忌症:基础肺功能呈中度阻塞(FEV1<70%预计值,但如严格观察并做好充足的准备,则FEV1>60%预计值者仍可考虑予以激发试验;肺通气功能检查已诱发气道阻塞发生;近期呼吸道感染(<4周;癫痫需用药物治疗;哮喘发作加重期;妊娠妇女。并发症状气道反应性测定过程中可能出现的症状有:1.气道痉挛引起症状:咳嗽、胸闷、气促、喘鸣。此时以伴通气功能下降为特征。气道痉挛症状经吸

3、入b2-受体兴奋剂吸入剂可迅速缓解;2.非气道痉挛的症状:如咳嗽,声嘶,咽痛(咽喉部及声带受刺激充血水肿所致、头痛、面红等,但不伴有通气功能的降低。吸入组织胺引起的这些症状较乙酰甲胆碱稍多。非气道痉挛症状多数经休息后15分钟30分钟,可自行缓解,小部分可延长至2.54小时。对于特异性激发试验,应特别重视迟发相气道反应的发生,并严密观察至少24小时。激发试验以外的选择对于某些不适宜或没有条件作激发试验的受试者,以及怀疑某些激发试验呈假阴性的患者,可采用以下方法了解其气道反应性。1.让病人在其工作或生活环境等激发所至出现症状时尽快到医院测试肺功能。若肺功能下降达到诊断标准则有意义。2.让病人自我监

4、测(用峰流速仪或简易肺功能仪。计算其每天(可为昼夜二次、或每天6am、12N、6pm、11pm四次、每周、或发病前后的肺功能变化率,若肺功能或峰流速PEF值的变异大于15%,说明病人的气道变化较为敏感,存在气道高反应性。临床应用(一协助哮喘的诊断典型的哮喘由于表现为反复发作的咳嗽、胸闷、呼吸困难,特别是出现喘鸣,这些症状可经治疗或自然缓解。在排除可能相关的其他肺部疾病后,根据病史、体征比较容易得出诊断。但对于轻度支气管哮喘或患有变应性鼻炎而哮喘处于潜伏期的病人,气道高反应性可能是唯一的临床特征和诊断依据,气道高反应性的早期发现对于哮喘的预防和早期治疗具有重要的指导作用。一般认为,大多数哮喘的病

5、人都有BHR,有症状的哮喘病人几乎100%气道反应性增高。有气道高反应性的人有可能患有哮喘,或以后发展为哮喘。一些患者在缓解期既无症状,肺功能检查亦正常,此时作支气管激发试验若为阳性,则可协助诊断,因为哮喘患者即使在缓解期,气道高反应性仍存在。有些患者仅以慢性咳嗽为哮喘的唯一症状,经多种检查仍不能明确原因,此时作支气管激发试验如为阳性,则可考虑为咳嗽变异型哮喘(CVA。结合平喘治疗有效而短期停药后复发可作出CVA诊断。这种病人随访数月或数年后,多可出现典型的哮喘症状。目前大多数临床医生将气道高反应性作为早期发现和早期诊断哮喘的主要依据之一。对于有职业刺激原反复接触史且怀疑在接触刺激原后诱发气道

6、痉挛的病者,采用特异性支气管激发试验以鉴别该刺激物是否真的会诱发支气管收缩,这对于职业性哮喘的诊断以及防治有着重要的意义。但有个别人的BHR与其近期哮喘的程度并不完全一致。而且BHR可见于慢性支气管炎和吸烟者等;6%8%无哮喘症状的儿童可有BHR及3%正常成人可有BHR。在有哮喘历史的病人,BHR可持续存在,虽然其BHR程度可能较轻。所以,近期哮喘症状结合BHR才是哮喘诊断的最有力根据。(二作为哮喘严重程度及预后的评估气道反应性的高低常与哮喘的严重程度相平行。气道反应性的高低可以直接反映支气管哮喘的严重程度,是目前判断哮喘病情轻重和严重程度分级的主要指标之一,并对判断支气管哮喘的预后提供了重要

7、的参考资料。气道反应性较高而无症状的病人,其发生严重气道痉挛或猝死的危险性可能较有喘息但气道反应性较低的病人更为严重。(三判断治疗效果的重要指标测定气道反应性可作为哮喘病人重要的随访手段。反应性轻者表明病情较轻,可减少用药,重者则提示应积极治疗。有学者提出将消除BHR作为哮喘治疗的最终目标。哮喘患者经长期治疗,气道高反应性减轻,可指导临床减药或停药。亦可通过服药前后的气道反应性的改变来判断治疗哮喘药物的抗炎活性和临床疗效。在治疗哮喘的药物验证中,常测定气道反应性。(四研究哮喘的发病机制既然气道高反应性是哮喘的特征,了解气道高反应性形成的原因,也就可以了解哮喘的发病机制,掌握了哮喘的发病机制,有

8、助于对哮喘的治疗。因些无论在哮喘的机制研究和治疗研究中,经常测定气道反应性。吸入性支气管激发试验吸入性支气管激发试验是临床及实验中采用最为普遍的方法。包括各种吸入非特异性激发物,如组织胺、乙酰甲胆碱、乙酰胆碱、腺苷、白三烯 E4 、高渗盐水、低渗盐水、冷空气吸入,以及尘螨、花粉、动物皮毛等特异性抗原刺激物。通过刺激物的量化测量及与其相应的反应程度,还可判断气道高反应性的程度。吸入激发物的制备与储存1. 稀释液:磷酸组织胺( histamine phosphate 或氯化乙酰甲胆碱( methacholine chloride 为粉剂,需用稀释液稀释后才能用于吸入。稀释液常用生理盐水 (0.9%

9、NaCl ,因其等渗且配制容易,其缺点为略呈酸性(pH<5.0 。也有学者建议用 0.5%NaCl+0.275%NaHCO 3 + 0.4%Phenol 的水溶液,该配方稀释液等渗, pH=7.0 ,且含酚防腐,保存时间较久,但配制较为复杂。蒸馏水(注射用水因其为低渗溶液,可诱发气道痉挛而不宜作为稀释液。2. 配制:通常是先配制“ 原液” (可用于激发试验的最高浓度激发液,如 5% 组织胺、 5% 乙酰甲胆碱、 1:20 抗原等,以利于储存。于需要时才将原液按对半或 4 倍稀释。亦可按需要倍增激发物浓度,配制成浓度为 0.03 、0.06 、 0.12 、 0.25 、 0.5 、 至

10、32mg/ml ,然后分别存储于不同的容器中。注意配制液应充分溶解及均匀后才能使用,配制过程时间应尽量缩短,组织胺应避光。雾化吸入装置射流雾化器借助高速气体流过毛细管孔口并在孔口产生负压,将液体吸至管口并撞击,形成雾化颗粒(雾粒,亦称气溶胶。可用瓶装压缩气源或电动压缩气源产生高速气体。此类型雾化器仅需患者作潮气呼吸,无需其它呼吸动作配合,患者易于掌握。对年老,年幼病者及严重气促病者最为适用。手捏式雾化器亦采用射流雾化原理,以手捏加压驱动雾化器产生雾液。常用的有 De Velbiss 40 雾化器或其仿造、改进型。材质为玻璃或塑料。释雾量每揿0.0030 ± 0.0005ml, 70%

11、80% 雾粒直径 <5 m 。超声雾化器通过电流的转换使超声发生器发生高频振荡,经传导至液面产生雾粒。多数超声雾化产生之雾粒直径较小( 1 m 、均匀而量大(相同时间内较射流雾化器释雾量大 2 4 倍,吸入时间过长可致气道湿化过度,对支气管哮喘或严重 COPD 者并不合适。此外,超声作用也可能破坏某些激发物成分,尤其是生物激发物。但利用其释雾量大的特点,可用于高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水吸入激发试验。雾化吸入的影响因素雾化吸入是通过雾粒(携带激发药物的载体在支气管树及肺泡的沉积而起作用的。雾粒直径的大小、吸气流速以及气道的通畅性均可影响雾粒在气道的沉积,从而影响气道反应性。1 .雾粒直径:

12、最适宜的雾粒直径为 3-5 m ,雾粒过小 (<0.5 m 不易在呼吸道停留而随呼气排出 , 且所携带药物能力有限 ( 0.5 m 的颗粒只有10 m 颗粒的 1/8000 大小 ;而雾粒过大 (>10 m 则被截留在上呼吸道,不能进入支气管树沉积而产生刺激作用。2 .吸气流速:吸气流速增加可增加撞击沉积的机会而使雾粒更多地沉积在口咽部及中央气道。慢而深的吸气利于雾粒的重力沉积及扩散沉积,因而使更多的雾粒沉积于外周气道和肺泡。反之,快速呼气因使气道变窄及增加撞击沉积,利于药物的停留作用。3 .气道的通畅性:声门的闭启、气道口径的缩小(如气道痉挛、气道分泌物对雾粒的截留或阻塞气道等均

13、可影响雾粒在气道内的沉积作用。故气道分泌物较多时应鼓励将其咳出。4 .鼻腔的过滤:由于鼻腔的过滤作用,直径 >1 m 的颗粒多被过滤而使到达支气管及肺部的药物量不足。此外,药物又可直接刺激鼻粘膜而产生副作用。因此,推荐经口吸入雾化吸入,避免经鼻吸入。对于需用面罩吸入(如年老、体弱、年幼病者应同时夹鼻。理想的雾化呼吸方式为:经口从残气量位缓慢吸气至肺总量位(流速 < 1L/sec , 吸气末摒气( 510 秒,然后快速呼气。此方式适用于定量气雾吸入。连续潮气呼吸者病人多采用自然平静呼吸方式。受试者的准备测试前受试者应在实验室休息至少 15 分钟。应详细了解受试者的病史、是否曾经做过激

14、发试验及其结果,是否有严重的气道痉挛发生、并作体格检查,排除所有激发试验的禁忌症(后述。试验前应停用可能干扰检查结果的药物:吸入性短效 b 2 -受体兴奋剂或抗胆碱能药停用 4 6 小时、口服短效 b 2 -受体兴奋剂或茶碱停 8 小时、长效或缓释型停用 24 小时以上、抗组胺药停用 48 小时、色甘酸钠停用 24 小时、糖皮质激素口服停 24 小时、吸入停 12 小时,并应避免剧烈运动、冷空气吸入2 小时以上;避免吸烟、咖啡、可口可乐饮料等 6 小时以上。对于复查的病人,重复试验应选择每天相同的时间进行。以减少生物钟的影响。支气管激发试验具有一定危险性。试验时吸入激发物浓度应从小剂量开始,逐

15、渐增加剂量。应备有急救器械和药品,如氧气、雾化吸入装置与输液设备、吸入型b 2 -受体兴奋剂、注射用肾上腺素等。试验时需有经验的临床医师在场。吸入性支气管激发试验的测定常用的吸入方法:1.Chai 氏测定法(间断吸入法为较经典的一种测定方法。通过定量雾化吸入器 (Dosimeter 从低浓度到高浓度逐次定量吸入雾化液 ( 浓度及剂量见表 28-24 ,每次吸入均从残气位( 或功能残气位 缓慢深吸气至肺总量位,在吸气开始时通过喷出雾化药物(目前已有吸气流速触发同步喷出雾化药物的装置。每次吸气时间成人约为 0.6 秒钟。每一浓度吸入 5 次。吸入后 3 分钟作肺功能测定。继而倍增浓度吸入。此法可对

16、吸入刺激物进行定量,便于标准化。欧洲呼吸健康调查委员会( ECRHS 建议使用本法。2.Yan 氏测定法(简易手捏式雾化吸入法1983 年 Yan 氏等建立了简易气道反应性测定方法。该法使用手捏式雾化器来输送一定雾粒直径和释雾量的组胺或乙酰甲胆碱。药物浓度为 3.15 、 6.25 、25 、 50g /L 四个级别。起始剂量为 3.15g /L 吸入 1 次(组胺剂量为 0.03 m mol 或乙酰胆碱剂量为 0.05 m mol ,按累积剂量倍增式吸入。最大剂量为 50g /L 吸入 8 次(组胺累积剂量为 7.8 m mol 或乙酰胆碱累积剂量为 12.8 m mol 。每次从 FRC

17、位开始吸入,在吸气开始后同步喷给药物, 1-2 秒内吸至TLC 位,屏气 3 秒。每次吸入后 60 秒测肺功能,接着吸入下一剂量。为缩短激发试验时间,可根据具体情况选用下列方法:( 1 对于高度怀疑或确诊为哮喘病者,按常规倍增法吸入激发药物; (2 对于基础通气功能正常的非哮喘病人,其浓度或剂量可按 4 倍递增。但当 FEV 1 比基础下降超过 10% 时,即转回 2 倍递增法。剂量流程图。( 3 用潮气呼吸和定量吸入法时,对于病情轻,稳定,无需用激素控制症状,且基础肺通气功能在正常范围的患者,根据实际情况选用较高起始浓度( 0.125g /L 2.0g /L 。此法简便快捷、价廉、操作容易、

18、无需电源、便于携带。其可靠性和安全性经过长期的实验室和临床验证得到了证实,适合在我国推广应用,尤其适用于基层医院及流行病的调查。据我们的调查,目前开展激发试验的医院半数以上采用该法。3.Cockcroft 测定法(潮气吸入法采用射流雾化器持续产生雾液,起始浓度 0.03g /L ,最大浓度 32g /L, 每次潮气呼吸吸入 2 分钟,吸入后分别在 30 秒和 90 秒测定肺功能。间隔 5 分钟后吸入下一浓度。 Ryan 等证明了潮气呼吸法与 Chai 氏法所测的 PC 20 FEV 1 结果相近。亦有激发试验采用储存袋储存射流雾化器产生的雾粒,通过调整药液浓度和储存袋容积来调节吸入刺激物的量。

19、受试者潮气吸入储存袋中的雾粒。因采用连续潮气呼吸形式,需受试者吸入配合较少,尤适用于小儿、老年人等配合欠佳者,但总测定时间偏长。Josephs 等研究显示以上三种方法间均有良好的相关性。但上述方法操作仍较为繁琐,间断吸入次数多、时间长,由于需要频繁的进行 FEV 1 测定,反复的深呼吸易使呼吸肌疲劳,致肺功能指标(如 FEV 1 下降。另外,深吸气动作亦可诱发哮喘病人支气管平滑肌的痉挛收缩,为上述方法的不足。然而,却可缩小支气管哮喘者的吸入阀值,减少激发试验的危险性。4.渑岛任法 ( 强迫振荡连续描记呼吸阻力法 采用 Chest 公司生产的 Astrograph 气道反应测定仪连续潮气吸入诱发

20、剂,同时采用强迫振动技术连续测定呼吸阻抗(包括胸廓、肺弹性阻力及气道的粘性阻力等。 11 个雾化器内分别置有生理盐水及不同浓度的激发物(如乙酰甲胆碱,每一浓度吸入1分钟,然后自动转入下一个浓度继续吸入,直至呼吸阻力升高二倍左右或吸至最高浓度时停止。此法不受吸气动作的干扰,快速、安全测定剂量-反应曲线,同时测定气道敏感性和气道反应性,但吸入药物浓度连续递增,累积剂量概念不易与其他方法的剂量比较,且设备复杂,价格昂贵。激发试验程序1 .测定基础肺功能,详见肺通气功能章节, FVC 及 FEV 1 变异率 <5% 。2 .经口吸入激发物稀释液以作对照。目的有二: (1 让患者认识吸入刺激物的过

21、程,减轻其心理负担,熟悉吸入方法,增加吸入过程的协从性; (2 观察稀释液是否对肺通气功能有所影响,作为以后吸入激发物的对照。若吸入稀释液后 FEV 1 下降 >10% ,则稀释剂本身即可增加气道反应性,或患者经数次深吸气诱发气道痉挛,其气道反应性较高,此时试验不宜继续进行,或需作严密观察,谨慎进行。3 .从最低激发浓度(剂量起,依次以双倍的浓度(剂量递增吸入刺激物,吸入后 60 秒 90 秒,测定肺功能,直至肺功能指标达到阳性标准或出现明显的不适及临床症状,或吸入最高浓度的激发剂仍呈阴性反应时,停止激发剂吸入。若受试者身体状况良好、无明显喘息病史,为加快试验进度,可采用4 倍浓度(或剂

22、量递增的方式吸入刺激物。但当其气道功能指标改变达到其预期值的一半时， 应恢复为原 2 倍浓度递增方式吸入。 例如： 4 倍递增吸入方法激发后， 以 FEV 1 较基础值下降 >10%( 预期值为下降 20 ，则改为 2 倍递增方法继 续吸入。 4 若激发试验阳性且伴明显气促、喘息，应予支气管舒张剂吸入以缓解病者症 状。 测定指标及结果判断 1 测定指标： 常用的测定指标及其改变值的计算方法见 表 5 ， 其中以 FEV 1 ， PEF ， sGaw 最常用。 FEV 1 重复性好，结果稳定； PEF 测定简单方便，不受场地限制，与 FEV 1 有较好的相关，适于流行病学调查，但其质控略逊

23、于 FEV 1 ； sGaw 敏 感性好，但重复性稍差。 表 5 2 定性判断： （ 1 ） 激发试验阳性： 在试验过程中， FEV 1 、 PEF 较基础值下降 20 ， 当 或 sGaw 下降 35% 时，可判断为激发试验阳性，即气道反应性增高； （ 2 ）激发试验阴性：如果吸入最大浓度后，这些指标仍未达上述标准，则为 气道反应性正常，激发试验阴性。 无论激发试验结果阴性或阳性，均应排除影响气道反应性的因素。对于结果可疑 者 ( 如 FEV 1 下降 15 20% ，无气促喘息发作 ，可预约 2 3 周后 复查，必要时 2 月后复查。 3 定量判断： （ 1 ）累积激发剂量（ PD ）或累

24、积激发浓度（ PC ）： PD 或 PC 可用于定 量判断气道反应性，为目前最常用的定量指标。如 PD 20 FEV 1 是指使 FEV 1 下 降 20% 时累积吸入刺激物的剂量。其计算方法见 图 5 。由于吸入刺激物的剂 量（或浓度）呈几何级递增，故以对数 / 反对数形式计算。 BHR 严重程度依 PD 20 FEV 1 （组织胺）可分为四级： <0.1 m mol (0.03mg 为 重度 BHR ； 0.1 0.8 m mol (0.03 0.24mg 为中度 BHR ； 0.9 3.2 m mol (0.25 0.98mg 为轻度 BHR ； 3.3 7.8 m mol （ 0.99 2.20mg ） 为极轻度 BHR PD （ PC ）用于评价气道敏感性，其重复性好、特异性高。 （ 2 ）阈值浓度 ( ：指连续测定三次肺功能（如 FEV 1 ）的均值减去 其二个标准差之值。敏感性高，但特异性差； （ 3 ）剂量反应曲线斜率：剂量反应曲线斜率乃最后一个剂量相应的肺功能