原料药中间体的制备与分离

1、.ONH3.HClOHOOHNNONH3.HClONNOONH3CCNNH2COOHNHHHNOCH3OOCH3OHO原料药中间体的制备与分离原料药中间体的制备与分离 陈荣业陈荣业 教授教授 多家企业技术顾问多家企业技术顾问邮箱：邮箱： 手机：手机：陈荣业陈荣业 著作著作.原料药中间体的制备与分离原料药中间体的制备与分离11.1 质量过程控制质量过程控制1.2 中间状态识别中间状态识别1.3 还原脱卤问题还原脱卤问题1.4 异构重排条件异构重排条件1.5 氧化副产抑制氧化副产抑制1.6 串联循环过程串联循环过程1.7 溶剂参与反应溶剂参与反应1.8 绿色工艺构思绿色工艺构思21586反应机理与

2、条件控制反应机理与条件控制2. 分离时机与精制方法分离时机与精制方法2.1 利用酸碱提纯利用酸碱提纯2.2 根据物性分离根据物性分离2.3 手性拆分过程手性拆分过程2.4 衍生法化提纯衍生法化提纯2.5 吸附层析提纯吸附层析提纯2.6 分离过程控制分离过程控制2.7 外界因素影响外界因素影响2.8 副产综合利用副产综合利用.1.1 质量过程控制（一）质量过程控制（一）设备影响设备影响合成工艺合成工艺产品质量产品质量原料质量原料质量.1.1 质量过程控制（二）质量过程控制（二）反应机理反应机理结活关系结活关系动动 力力 学学.1.1 质量过程控制（三）质量过程控制（三）离子对离子对p-d键键.1

3、.2 中间状态识别中间状态识别 （一）（一）.1.2 中间状态识别中间状态识别 （二）（二）Yield = 50%.1.2 中间状态识别（三）中间状态识别（三）.1.3 还原脱卤问题还原脱卤问题 (一一)成盐精制方法成盐精制方法同离子效应同离子效应速度函数速度函数C-H键的生成：键的生成：.1.3 还原脱（氟）问题还原脱（氟）问题 (二二).1.4 异构重排条件（一）异构重排条件（一）.1.4 异构重排条件（二）异构重排条件（二）.1.4 异构重排条件（三）异构重排条件（三）.1.5 氧化副产抑制（一）氧化副产抑制（一）.1.5 氧化副产抑制（二）氧化副产抑制（二）化学方法：化学方法：Fe2+

4、物理方法：物理方法：N2.1.6 串联循环反应（一）串联循环反应（一）.1.6 串联循环反应（二）串联循环反应（二）氧化剂氧化剂氧气氧气催化剂催化剂硝酸硝酸.1.7 溶剂参与反应（一）溶剂参与反应（一）CH2Cl2.1.7 溶剂参与反应（二）溶剂参与反应（二）废酸量废酸量选择性选择性能量能量.1.8 绿色工艺构思（一）绿色工艺构思（一）OHBrOHOHBrOHOTosBrOOTosBrOOHBrOHOHOOH_CO2TosClMe2SO4H2OHOHBrOOHOO_CO2OHMe2SO4.1.8 绿色工艺构思（二）绿色工艺构思（二）.2.1 利用酸碱提纯（一）利用酸碱提纯（一）OOHOOHOO

5、HOOOOHOOOOOH .2.1 利用酸碱提纯（二）利用酸碱提纯（二）1、利用、利用M1的酸性的酸性2、利用、利用P 的碱性的碱性.2.2 根据物性分离（一）根据物性分离（一）H2Cat.FHHHFHHHNNHHHBCH熔熔 点点沸沸 点点碱碱 性性沸沸 点点.2.2 根据物性分离（二）根据物性分离（二）.2.2 根据物性分离（三）根据物性分离（三）例例1： 弱极性药品弱极性药品 + 药品结晶药品结晶例例2：不挥发、液体、极性相当的异构中间体：不挥发、液体、极性相当的异构中间体极性差异大的固体异构体极性差异大的固体异构体.2.3 手性拆分过程（一）手性拆分过程（一）外消旋体的拆分：外消旋体的

6、拆分：0.5 mol D-酸酸 0.5 mol D-酸酸-D-碱缔合物（固）碱缔合物（固） + 1 mol D-碱碱 0.5 mol L-酸酸 0.5 mol L-酸酸-D-碱缔合物碱缔合物 （液）（液）外消旋体的选择性拆分：外消旋体的选择性拆分：0.5 mol D-酸酸 0.5 mol D-酸酸-D-碱缔合物碱缔合物 （固）（固） + 0.5 mol D-碱碱 0.5 mol L-酸酸 0.5 mol L-酸（液）酸（液）对映体对映体手性衍生化手性衍生化非对映体非对映体.2.3 手性拆分过程（二）手性拆分过程（二）杜塞酰胺的拆分提纯：杜塞酰胺的拆分提纯：.2.3 手性拆分过程（三）手性拆分过

7、程（三）对映体的消旋化对映体的消旋化 （含氢手性碳）（含氢手性碳）拆分后的提纯：拆分后的提纯：的酒石酸缔合物.2.3 手性拆分过程（四）手性拆分过程（四）杜塞酰胺工艺构思：杜塞酰胺工艺构思：.2.4 衍生化提纯（一）衍生化提纯（一）ORSOOHOSROOOOHSROHOOO.2.4 衍生化提纯（二）衍生化提纯（二）.2.5 吸附层析提纯（一）吸附层析提纯（一）FClCNClClOFClCNClCNCNFClCNClCNOCNFClCNClOHOSOCl2FClCNClClOFClCNClCN(M1)(P)(S)FClNH2ClOHONaNO2, H+CuCN, NaCN(A).2.5 吸附层析提纯（二）吸附层析提纯（二）极性与极性差异极性与极性差异.2.6 分离过程控制分离过程控制 （一）（一）CH2Cl2590.2.6 分离过程控制分离过程控制 （二）（二）.2.7 外界因素影响外界因素影响 (一一)RNH2RNHRNHOHOCOOHHPhONH3H2SO4HSO4 + CO2PhONHOHOOHPhONH2HPhONH2液体表面的固体H2CatCNPhOPhONH2PhOCO2NHOHO.2.7 外界因素影响外界因素影响 (二二)CF3ClClH2OCF3O