第八对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析

1、第第 八八 章章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析本 章 主 要 内 容 第一节第一节 结构与性质结构与性质第二节第二节 鉴别试验鉴别试验第三节第三节 特殊杂质与检查特殊杂质与检查第四节第四节 含量测定含量测定局麻药物 它是一类能在用药部位局部可逆性地它是一类能在用药部位局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生阻断感觉神经冲动发生与传导与传导的药物。的药物。局麻药物亲脂性芳香环中间连接功能基亲水性胺基COOR2NR1H第一节对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构与性质芳胺类药物分为两类芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与

2、典型药物一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物COOR2NR1H对氨基苯甲酸酯母体COOC2H5H2N苯佐卡因苯佐卡因H2NCOOCH2CH2N C2H52.HCl盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺COOCH2CH2N(CH3)2HN(H2C)3H3C. HCl二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物NH C R2OR1R3R4（一）基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物NHR1酰化NHCONHCONC4H9CH3CH3

3、HCl盐酸布比卡因盐酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因盐酸利多卡因CH3CH3NHCONC3H7.HCl盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因.HClNHONH2盐酸妥卡尼盐酸妥卡尼1.1.芳伯氨基特性：芳伯氨基特性：重氮化偶合反应；芳醛缩合成重氮化偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。三、主要理化性质三、主要理化性质2. 水解特性：水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸 丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均 为对

4、氨基苯甲酸。为对氨基苯甲酸。3. 弱碱性：弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具 有弱碱性。有弱碱性。4. .与金属离子发生沉淀反应：与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可与基上氮可与Cu2+,Co2+Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。生成有色配位化合物沉淀。5. .吸收光谱特性：吸收光谱特性：对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物分子结构中对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物分子结构中均含有苯环及相应的取代基与脂肪胺侧链，具有特征的紫外吸均含有苯环及相应的取代基与脂肪胺侧链，具有特征的紫外吸收光谱和红外光谱行

5、为。收光谱和红外光谱行为。6. 其它特性：其它特性：因结构中有因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水，难水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水，难 溶于有机溶剂。溶于有机溶剂。第二节、鉴别试验第二节、鉴别试验一、重氮化一、重氮化- -偶合反应偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐重氮盐OH- -萘酚萘酚橙黄橙

6、黄猩红色猩红色生成偶氮染料 直接反应：直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、盐酸普鲁卡因胺、 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 等等间接反应：间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯 重氮化重氮化-偶合反应。偶合反应。1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因苯佐卡因和盐酸普鲁卡因 ChP（2000）鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录） 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄橙黄到猩红色猩红色沉淀。 NH2

7、COOCH2CH2N(C2H5)2OHNHCOCH3H2OAr-NH2NaNO2+HClAr-N2+Cl-OHOH-OHAr-N=N猩红或红色 丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与中可与NaNO2反应生成反应生成N亚硝基化合物的亚硝基化合物的乳白色沉淀乳白色沉淀。 特例：特例：COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl盐酸丁卡因：盐酸丁卡因：NHC4H9COOCH2CH2(C2H5)2+ HNO2C4H9N-NOCOOCH2CH2(C2H5)2+ H2O 乳白色 1. 盐酸利多卡因鉴别：盐酸利多卡因鉴别：（芳

8、酰氨的特征）芳酰氨的特征） 利多卡因与硫酸铜生成利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色蓝紫色配位化合物，该有配位化合物，该有色物质溶入氯仿显色物质溶入氯仿显黄色黄色； 与氯化钴生成与氯化钴生成亮绿色亮绿色细小细小钴盐钴盐沉淀。沉淀。二、与重金属离子反应二、与重金属离子反应三、鉴三、鉴 别别 试试 验验CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)22+ Cu2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCu蓝紫色+Co2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCo亮绿色具体反应如下：具体反应如下：盐酸利多卡因盐酸利多卡因 + H2N

9、O3 + Hg(NO3)2黄色黄色对氨基苯甲酸酯对氨基苯甲酸酯 H2NO3 + Hg(NO3)2红色红色或或橙黄色橙黄色2. 盐酸普鲁卡因胺鉴别：盐酸普鲁卡因胺鉴别：羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应 基于基于普鲁卡因胺普鲁卡因胺分子中的分子中的芳酰胺芳酰胺结构。结构。CONHCH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23H2O2FeCl3紫红，暗棕色，棕黑色NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23FeH2O2FeCl3紫红，暗棕色，

10、棕黑色芳酰胺芳酰胺羟肟酸羟肟酸1. 1. 盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因的鉴别 三、水解产物反应三、水解产物反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 + NaOH普鲁卡因普鲁卡因油状物油状物对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠 + + 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠 + HCl对氨基苯甲酸（白色）对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNaOHNaOH+ HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHNH2COOH

11、HClHClHCl.具体的化学反应：2. 苯佐卡因的鉴别苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因苯佐卡因 + NaOH乙醇乙醇乙醇乙醇 + I2 + NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）碘仿臭气，黄色沉淀）( (三三) ) 水解产物反应水解产物反应( (五五) ) 紫外特征吸收光谱法紫外特征吸收光谱法 1. 在在max 处测定供试液的吸光度。处测定供试液的吸光度。 例如：盐酸布比卡因在例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于盐酸中于max =263nm 和和max =271nm测定最大吸收，其吸光度分别为测定最大吸收，其吸光度分别为0.530.58与与0.430.48 2. 在规定的浓度测定在规定的

12、浓度测定max 例如：醋氨苯砜例如：醋氨苯砜5g/ml; 在在max =256nm; 284nm 处有处有最大吸收。最大吸收。 ( (七七) )红外吸收光谱法红外吸收光谱法 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ChP（2010） 盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。见书P244(一一)盐酸普鲁卡因注射液中盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的检查的检查为什么要检查？H2NH2NCOOH-CO2O =OO黄色怎样检查？采用HPLC进行检查。杂质来源： 水解产生、脱羧、氧化第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查流动相：磷酸二氢钾-甲醇=68:32检测波长：2

13、79nm三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查(二二)盐酸利多卡因注射液中盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的检查二甲基苯胺的检查采用HPLC进行检查。(三三)盐酸罗哌卡因光学纯度的检查盐酸罗哌卡因光学纯度的检查盐酸罗哌卡因有两种对映体，一个是盐酸罗哌卡因有两种对映体，一个是R构型，一个是构型，一个是S构型。构型。其中其中R-盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因对心脏毒性大，要限制其含量，其限量对心脏毒性大，要限制其含量，其限量是是0.5%。第四节第四节 含量测定含量测定 Ch.P2010中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2; Ar-N

14、HCOR; Ar-NO2均可采用此法。均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法 NHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+NO2 + 6HNH2 + 2H2O还原1. 原理原理：Ar-NHCOR + H2OAr-NH2 + RCOOHH +Ar-NH2 + NaNO2 + 2HClAr-N2+Cl- + NaCl + 2H2O四、含量测定四、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法 2. 测定主要条件：测定主要条件：(1)

15、加加KBr增加反应速度增加反应速度重氮化的反应历程为：重氮化的反应历程为：NaNO2 + HClHNO2 + NaClHNO2 + HClNOCl + H2OKHBr重氮化的反应历程为：重氮化的反应历程为：控速步骤NN+C l-快NNOH快NN OH慢N O+Cl-N H2KBr + HClHBr + KClHNO2 + HBrNOBr + H2O KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反应速度加快反应速度重氮化的反应历程为：重氮化的反应历程为： (2) 加过量加过量HCl加速反应：加速反应： 重氮化速度加快；重氮化速度加快； 重氮盐在酸性介质中稳定；重氮盐在

16、酸性介质中稳定； 防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩尔比为一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。 (3) 室温条件下滴定室温条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高温度高反应速度快；每升高10加快加快2.5倍倍但太高但太高,可使可使Ar-N2+Cl- + H2OAr-OH + N2 + HCl(4) 滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定 3. 指示终点的方法指示终点的方法(实验装置见书实验装置见书P250) (1) 永停滴定法永停滴定法 溶液溶液 检流计检流计 终

17、点前：终点前： 无过量无过量 无电流无电流 HNO2 终点时：终点时：有过量有过量 有电流（使指针偏离零有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置） (2) 外指示剂法外指示剂法 用用KI-淀粉指示剂淀粉指示剂 指示终点的原理：指示终点的原理： 2NaO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2OVV（3）内指示剂法）内指示剂法 中性红中性红 不可逆指示剂不可逆指示剂（3）内指示剂法）内指示剂法 中性红中性红 不可逆指示剂不可逆指示剂 (4) 电位法电位法(二）非水溶液滴定法二）非水溶液滴定法 基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸

18、布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸布比卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酐合质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+ + CH3COO-2BHCl + Hg(Ac)22BHAc + HgCl2BHAc + HClO4BHClO4 + HAc盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：98：133盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（ ）A. 重氮化偶合反应B. 羟肟酸铁盐反应C. 氧化反应D. 磺化反应E. 碘化反应 相关练习题97：137采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（ ）A. 苯巴比妥B. 盐酸丁卡因

19、C. 苯佐卡因D. 醋氨苯砜E. 盐酸去氧肾上腺素 相关练习题95：85下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（ ）A. 乙酰水杨酸B. 对氨基水杨酸钠C. 对乙酰氨基酚D. 普鲁卡因E. 苯佐卡因 相关练习题96：81（99：72）. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（ ）A. 添加BrB. 生成NO+Br ，加快反应速度C生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反应进行 相关练习题95：75中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（ ）A. 电位法 B. 永停法C. 外指示剂法 D. 内指示剂法E. 自身指示剂法 相关练习题96：127亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（

20、）A. 自身指示剂法B. 内指示剂法C. 永停法D. 外指示剂法E. 电位法 相关练习题例1. ChP（2000）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（ ）A. 自身指示终点法B. 电位法指示终点C. 永停滴定法D. 氧化还原指示剂法E. 酸碱指示剂法 相关练习题例3. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）A. 强酸B. 加入适量溴化钾C. 室温（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永停法指示终点 相关练习题练习与思考练习与思考A型题型题1 1盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.A.水杨醛水杨醛 B

21、. B. 间氨基酚间氨基酚 C.C.水杨酸水杨酸 D.D.对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 E. E. 氨基酚氨基酚2 2对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.A.水杨醛水杨醛 B. B. 间氨基酚间氨基酚 C. C. 对氨基酚对氨基酚 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚3 3肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.A.水杨醛水杨醛 B. B. 间氨基酚间氨基酚 C. C. 对氨基酚对氨基酚 D.D.酮体酮体 E. E. 苯甲酸苯甲酸B型题型题A A。硫酸铜反应硫酸铜反应 B.B.氧化反应氧化反应 C. C. 还原反应还原反应 D.D.水解后重氮化水解后重氮化- -偶合反应偶合反应 E. E