线粒体遗传ppt

1、(一一)大小大小:为较大的细胞器为较大的细胞器,直径约直径约0.5-1.0um(二二)数目数目:数百至数千不等数百至数千不等,代谢旺盛的细胞多；一般随机分布，代谢旺盛的细胞多；一般随机分布， 可自由移动，需能部位比较集中。可自由移动，需能部位比较集中。 哺乳动物成熟红细胞哺乳动物成熟红细胞: 无无 精子细胞精子细胞: 25个个 肝细胞肝细胞: 1300个个 卵母细胞卵母细胞: 30万个万个(三三)电镜下结构电镜下结构:双层膜套叠而成的封闭性膜囊结构双层膜套叠而成的封闭性膜囊结构,内外膜不相内外膜不相 连连,与细胞质隔离。与细胞质隔离。内膜内膜是线粒体进行电子传递是线粒体进行电子传递和氧化磷酸化

2、的主要部位。和氧化磷酸化的主要部位。(四四)功能：氧化磷酸化，产生功能：氧化磷酸化，产生ATP，储积钙离子。，储积钙离子。1894年，德国学者年，德国学者Altman在动物细胞中现，并称之为在动物细胞中现，并称之为:bioblast(生生命小体命小体)；1897年，正式命名为年，正式命名为:mitochondrion；1963年，首次在鸡卵细胞中发现线粒体中存在年，首次在鸡卵细胞中发现线粒体中存在DNA；同年，分离得到完整的线粒体同年，分离得到完整的线粒体DNA（mtDNA）；）；1981年发表了线粒体年发表了线粒体DNA测序结果；测序结果；1987年年Wallace提出提出mtDNA突变可能

3、引起人类疾病；突变可能引起人类疾病；1988年首次报道线粒体突变。年首次报道线粒体突变。第一节第一节 人类线粒体基因组人类线粒体基因组 线粒体内含有线粒体内含有DNA分子，是动物细胞核以外唯一含有遗传信息分子，是动物细胞核以外唯一含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式非孟德尔遗传方式，又称，又称核核外遗传外遗传。 一、线粒体基因组的结构一、线粒体基因组的结构 1981年，剑桥大学的年，剑桥大学的Anderson小组测定了人小组测定了人mtDNA完整的序列，完整的序列，被命名为被命名为“剑桥序列剑桥序列”。mtDNA是人类基因组的组成

4、部分，被称为是人类基因组的组成部分，被称为第第25号号染色体。染色体。l线粒体基因组全长线粒体基因组全长16569bp；l不与组蛋白结合，呈裸露闭不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物环双链状，根据其转录产物在在CsCl中密度的不同分为重中密度的不同分为重链和轻链；链和轻链；l重链（重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链）富含鸟嘌呤，轻链（链（L链）富含胞嘧啶。链）富含胞嘧啶。 线粒体基因组特点：线粒体基因组特点：mtDNA分为编码区与非编码区分为编码区与非编码区l编码区：保守序列，包括编码区：保守序列，包括37个基因个基因线粒体基因组构成：线粒体基因组构成：2个基因编码线粒体核糖体的个基因编

5、码线粒体核糖体的rRNA（16S、12S）22个基因编码线粒体中的个基因编码线粒体中的tRNA13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）有关的蛋白质）有关的蛋白质3个为构成细胞色素个为构成细胞色素c氧化酶（氧化酶（COX）复合体（复合体）复合体（复合体）催化活性）催化活性中心的亚单位（中心的亚单位（COX、COX和和COX）2个为个为ATP合酶复合体（复合体合酶复合体（复合体）F0部分的部分的2个亚基（个亚基（A6和和A8）7个为个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体还原酶复合体（复合体）的亚基（）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和

6、和ND6）1个编码的结构蛋白质为个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素细胞色素c还原酶复合体（复合体还原酶复合体（复合体）中细胞色素中细胞色素b的亚基的亚基 线粒体基因组遗传半自主性：线粒体基因组遗传半自主性：l mtDNA仅编码仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在）编码，在细细胞质胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；中合成后，经特定转运方式进入线粒体；lmtDNA基因的表达受基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组的制

7、约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要装和维护需要nDNA和和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。调节。mtDNA任何区域的突变都可能导致线粒体氧化磷酸化功能的病理任何区域的突变都可能导致线粒体氧化磷酸化功能的病理性改变。性改变。各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以子，缺少终止密码子，仅以U或或UA结尾。结尾。 控制区：（控制区：（D loop）1122bp，串联重复序列，串联重复序列，H链复制起始点，链复制起始点， H链和链和L链转录启动子，链转

8、录启动子，4个保守序列个保守序列L链复制起始区链复制起始区非编码区：非编码区：mtDNA突变率极高，多态现象比较普遍。尤其突变率极高，多态现象比较普遍。尤其D环区是线粒体环区是线粒体基因组中进化速度最快的基因组中进化速度最快的DNA序列，极少有同源性。序列，极少有同源性。二、线粒体基因转录特点二、线粒体基因转录特点与核基因转录比较，与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：的转录有以下特点：l两条链均有编码功能两条链均有编码功能l两条链从两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时链按顺时针方向转录，针方向转录，H链按逆时针方向转录链按

9、逆时针方向转录lmtDNA的基因之间无终止子，产生巨大的多顺反子结构的基因之间无终止子，产生巨大的多顺反子结构ltRNA基因通常位于基因通常位于mRNA基因和基因和rRNA基因之间基因之间lmtDNA的遗传密码与的遗传密码与nDNA不完全相同不完全相同l碱基摆动碱基摆动：密码子的头两个碱基与相应：密码子的头两个碱基与相应tRNA上反密码子的第上反密码子的第2个和个和第第3个碱基互补配对，而密码子的第个碱基互补配对，而密码子的第3个碱基（个碱基（3端）与反密码子端）与反密码子5端碱基的识别有一定的自由度，配对专一性相对较差，被称为碱基端碱基的识别有一定的自由度，配对专一性相对较差，被称为碱基摆动

10、。摆动。 丙氨酸（丙氨酸（AlaAla）的）的tRNAtRNA反密码子摆动反密码子摆动密码子密码子反密码子反密码子核核tRNA线粒体线粒体tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC三、线粒体基因组复制特点三、线粒体基因组复制特点 mtDNA可进行半保留复制，其可进行半保留复制，其H链复制的起始点（链复制的起始点（OH）与）与L链链复制起始点（复制起始点（OL）相隔）相隔2/3个个mtDNA。复制起始于。复制起始于L链的链的转录启动转录启动子子，首先以，首先以L链为模板合成一段链为模板合成一段RNA作为作为H链复制的引物，在链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的聚合酶作用

11、下，复制一条互补的H链，取代亲代链，取代亲代H链与链与L链互补。被链互补。被置换的亲代置换的亲代H链保持链保持单链状态单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种环，故此种DNA复制方式称复制方式称D-环复制环复制。D-D-环复制环复制第二节第二节 线粒体基因的突变线粒体基因的突变一、突变率一、突变率比比nDNA高高1020倍。其原因有以下几点：倍。其原因有以下几点：1、mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域内的某一重要功能区域2、mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合

12、是裸露的分子，不与组蛋白结合3、mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的 超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤 mtDNA复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称4、缺乏有效的、缺乏有效的DNA损伤修复能力损伤修复能力l2/3发生于编码发生于编码tRNA、rRNA的基因的基因l1/3点突变发生于编码点突变发生于编码mRNA的基因的基因1、mtDNA点突变点突变突变发生的位置不同，所产生的效果也不同。突变发生的位置不同，所产生的效果也不同。二、突变类型二、突变

13、类型 大片段重组包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段重组包括缺失和重复，以缺失较为常见。 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下功能下降，产生的降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能减少，从而影响组织器官的功能。 常见缺失：常见缺失： 848313459：Kearns-Sayre综合症（综合症（KSS）、缺血性心脏病）、缺血性心脏病 ； 863716073：与衰老有关的退行性疾病：与衰老有关的退行性疾病； 438914812：能量代谢受到严重破坏：能量代谢受到严重破坏 。2、大片段重组、大片段重组AD或或AR遗传，与遗传，

14、与nDNA有关。有关。3、mtDNA数量减少数量减少三、三、mtDNA突变的修复突变的修复切除修复；切除修复；转移修复。转移修复。 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体中的线粒体DNA几乎全都来自于几乎全都来自于卵子卵子，来源于精子的，来源于精子的mtDNA对表对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式的传递方式不符合孟德尔遗

15、传不符合孟德尔遗传，而是表现为，而是表现为母系遗传母系遗传（maternal inheritance），即母亲将），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其女儿能将其mtDNA传递给下一代。传递给下一代。 一、母系遗传一、母系遗传 线粒体疾病典型系谱线粒体疾病典型系谱线粒体的母系遗传线粒体的母系遗传O：卵子，：卵子，S:精子；精子；A、B、C：子细胞，：子细胞，Z:受精卵受精卵一些个体同时存在两种或两种以上类型的一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型发生突变，导致一个细胞内同

16、时存在野生型mtDNA和突和突变型变型mtDNA，称为，称为异质性异质性（heteroplasmy）。）。二、异质性二、异质性 如果同一组织或细胞中的如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为分子都是一致的，称为同质性同质性（homoplasmy）。）。线粒体异质性可分为线粒体异质性可分为序列异质性序列异质性和和长度异质性长度异质性同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 序列异质性：单个

17、碱基的不同序列异质性：单个碱基的不同长度异质性长度异质性野生型野生型mtDNA对突变型对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并突变时并不立即不立即产生严重后果。产生严重后果。 中枢神经系统、肌肉中枢神经系统、肌肉异质性的发生率较高，异质性的发生率较高，血液血液中异质性的中异质性的发生率较低；在发生率较低；在成人成人中的发生率远远高于中的发生率远远高于儿童儿童中的发生率，中的发生率，而且随着年龄的增长，异质性的发生率增高。而且随着年龄的增长，异质性的发生率增高。l不同组织中异质性水平的比率和发生率各不相同：不同组织中异质性水平的比率和发生率各不相同：为

18、什么会有上述现象？为什么会有上述现象？因为不同组织依赖氧化磷酸化程度不同。因为不同组织依赖氧化磷酸化程度不同。线粒体生产的线粒体生产的ATP为为肌细胞收缩和神经元兴奋肌细胞收缩和神经元兴奋提供了主要的能提供了主要的能量来源。因此，肌细胞和神经元对线粒体缺陷尤其敏感。这些量来源。因此，肌细胞和神经元对线粒体缺陷尤其敏感。这些细胞在能量获得不足和毒性物质堆积的联合作用下，就会产生细胞在能量获得不足和毒性物质堆积的联合作用下，就会产生线粒体肌病线粒体肌病和和线粒体脑肌病线粒体脑肌病的主要症状。的主要症状。 如心肌、骨骼肌和神经系统，完全依赖氧化磷酸化，因此，如心肌、骨骼肌和神经系统，完全依赖氧化磷酸化，因此，Mi病病常常表现为肌病和神经系统疾病。典型的常常表现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是病是Lebers遗传性视遗传性视神经病神经病。视神经进行性改变，急性视觉丧失，通常在。视神经进行性改变，急性视觉丧失，通常在20岁左右发病。岁左右发病。 氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退，这与氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退，这与mtDNA突变的积累有关。突变的积累有关。 人体不同类型的细胞含线粒体