抗动脉粥样硬化药

1、抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 血脂与脂蛋白血脂与脂蛋白 血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。 载脂蛋白)(甘油三酯磷脂胆固醇酯游离胆固醇非极性脂类核心参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸参与能量代谢 血脂组成中性脂肪类脂甘油三酯 胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇血 脂血浆中所含的脂类胆固醇（Ch） 胆固醇酯（CE）三酰甘油（TG） 磷脂（PL）载脂蛋白（apo）脂蛋白系统（LPs） 血浆血浆血浆脂蛋白血浆脂蛋白 乳糜微粒 （chylomicron, CM） 极低密度脂蛋白（very low den

2、sity lipoprotein, VLDL） 中间密度脂蛋白 （intermediate density lipoprotein, IDL） 低密度脂蛋白 （low density lipoprotein, LDL） 高密度脂蛋白 （high density lipoprotein, HDL） 脂蛋白a （lipoprotein a, Lp a） 脂蛋白的代谢与血浆脂蛋白的水平及AS的形成密切相关6名名 称称 主要脂质主要脂质 主要主要apo 来源来源 功功 能能CM TG(80%-95%) B, C, A 小肠小肠 转运外源性转运外源性TG，ChVLDL TG(55%-80%) B, C,

3、 E 肝脏肝脏 转运内源性转运内源性TGIDL TG, CE B, E VLDL 转运内源性转运内源性ChLDL CE(40%-50%) B100 IDL 转运内源性转运内源性ChHDL CE, Ch A, C, E 肝脏、小肠肝脏、小肠 逆向转运逆向转运ChTG:甘油三酯 CE：胆固醇酯 高血脂的危害高血脂的危害 一、高血脂会导致肝功能损伤 二、高血脂会导致高血压三、高血脂会导致冠心病四、高血脂会形成粥样硬化 动脉粥样硬化(简称AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑

4、块。 病病 理理 动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。 动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型，为一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。 多数心梗的发生和动脉粥样斑块的破裂有关；稳定斑块可减少心梗的发生。 AS引起的冠心病、脑卒中的发病率和死亡率逐年上升。 动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年人。动脉粥样硬化的动脉粥样硬化的期期期: 动脉纤维变内膜黄色条纹期: 条纹增大，变软形成斑块 期: 斑块表面化，斑块发展进入中层 期：斑块表面坏变脱

5、落，有钙盐沉着 及血栓形成。 AS的发病机制的发病机制高血脂、高血压、吸烟等高血脂、高血压、吸烟等内皮损伤内皮损伤PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血浆成分通血浆成分通透性增加透性增加单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞平滑肌细胞移行增生移行增生淋巴循环淋巴循环泡沫细胞泡沫细胞脂蛋白变性脂蛋白变性HDLHDL异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生粥样硬化灶粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死临床表现临床表现一般表现：脑力和体力衰退，体表动脉可发现变宽、变长、迂曲和变硬主动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化 脑动脉粥样硬化 肾动脉粥样硬化

6、肠系膜动脉粥样硬化四肢动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化药分类抗动脉粥样硬化药分类一、调血脂药一、调血脂药 二、抗氧化剂二、抗氧化剂三、多烯脂肪酸三、多烯脂肪酸 四、黏多糖和多糖类四、黏多糖和多糖类一、一、调血脂药 调血脂药按其药理作用可以分为以下三类 1.降低TC和LDL的药物。主要有他汀类、胆汁酸 2.降低TG及VLDL的药物。主要有贝特类、烟酸、 阿昔莫司 3.降低LP（a）的药物。主要有烟酸、阿昔莫司主要降低主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物 （一）他汀类 他汀类的药理作用机制在于抑制羟甲基戊二酸酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，故又称HMG-CoA抑制剂。 本类药主要有阿伐他汀、氟

7、伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。【代谢过程】 他汀类药物一般吸收较好大部分在肝代谢经胆汁由肠道出，少分由肾排出。【药理作用】1调血脂作用及作用机制 他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成，继而起到降低TC和LDL的作用。 2非调血脂作用 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移,促进VSMCs凋亡 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉 粥样硬化斑块稳定和缩小 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附

8、和分泌功能 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等 作用机制图【临床应用】1.主要用于杂合子家族性和非家族性a、b 和型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和 肾病综合征引起的高TC血症。 2.用于肾病综合征3.预防血管成形术后再狭窄 4.预防心脑血管急性事件【不良反应及注意事项】 较少而轻。大剂量应用时，患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK） 升高；偶有横纹肌溶解症,与贝特类（如吉非贝特）、烟酸类、红霉素、环孢素等合用可加重，应引起重视。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。【药物相互作用】 与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC 及LDL

9、的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增 强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。 （二）胆汁酸结合树脂 胆汁酸结合树脂进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。 本类药有考来烯胺和考来替泊。【药理作用】 能降低TC和LDL-C，HDL几无改变，对TG和VLDL的影响较小。【临床应用】 适用于a及b，用于b型高脂血症患者时，应与降TG和VLDL药物配合使用。 对家族性杂合子高脂蛋白血症有效，但对纯合子家族性高胆固醇血症无效。 作用机理作用机理【不

10、良反应】 不良反应较轻且少由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。 【药物相互作用】 在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制药 甲亚油酰胺能抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT)，阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运

11、，使血浆及组织胆固醇降低。 适用于型高脂蛋白血症。 不良反应轻微。（四）新型胆固醇吸收抑制药-依折麦布 它能作用于小肠细胞刷状缘，抑制肠内胆固醇的吸收，从而达到降低血中TC、LDL的目的。该药主要应用于-各型高脂血症，以及原发性高胆固醇血症等。不良反应较轻微。 临床应用小结 1、该类药物都可应用于高脂血症，他汀类 还可用于，新型药可用于所有类型。2、该类药物不良反应轻微。主要降低主要降低TGTG及及VLDLVLDL的药物的药物（一）贝特类 (苯氧芳酸衍生物） 贝特类药物的作用机制尚不明确。 目前常用的贝特类：吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特等。 【体内过程】 口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结

12、合，不易分布到外周组织。最后大部分在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。 【药理作用】 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。 【作用机制】 * 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入 肝合成TG及VLDL * 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢 * 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运 * 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇 激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体， 调节LPL、apoC、apoAI等基因的表达，降低apo C

13、转录、增加LPL和apoAI的生成。 【临床应用】 型高脂蛋白血症、混合型高脂血症、原发性高TG血症【不良反应及注意事项】 主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。 贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。 患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。（二）烟酸（nicotinic acid）【体内过程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度95%tpeak3060分。血浆蛋白结合率低,迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出t1/22045分。【药理作用及作用机制】 烟酸能降低

14、血浆TG和VLDL，降低LP（a) ，其机制在于降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA, 肝合成TG的原料不足，减少VLDL以及TG的合成与释放。【临床应用】 广谱调血脂药，对b和型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。【不良反应及注意事项】 皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功 异常血尿酸增多、糖耐量降低等。 溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。 阿西莫司（acipimox） 化学结构类似烟酸，体内过程、药理作用均与烟酸类似。为广谱调血脂药。临床应用小结临床应用小结1、都可用于混合型高脂血症，以及高脂蛋

15、白血症。2、烟酸及阿昔莫司为广谱调血脂药。降低降低 LPLP（a a）的药物）的药物 该类药物有烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等。临床应用：该类药物能降低血浆 LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化 。二、抗氧化剂二、抗氧化剂 氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。1）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；3）具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰

16、，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。一、一、 常用抗氧化剂有普罗布考、维生素E及维生素C 、普罗布考（丙丁酚）【体内过程】 口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。【药理作用及机制】 阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（LPO）的产生，调节血脂、减缓动脉粥样硬化。作用机制多而复杂，与其抗氧化作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。【临床应用】 用于各型高胆固醇血症（包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症），继发于肾病综合征、尿病的型脂蛋白血症等。【不良反应】 不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、

17、感觉异常等。 三、多烯脂肪酸三、多烯脂肪酸 多烯脂肪酸又称多不饱和脂肪酸，按其结构分为n-3型多烯脂肪酸和n-6型多烯脂肪酸（一）n-3型多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、和-亚麻酸。主要用于防治心脑血管疾病、治疗高TG型高脂血症、改善心梗患者预后状态。（二）、n-6型多烯脂肪酸 主要来源于植物油，有亚油酸（LA )和-亚麻酸（- LNA）。常用月见草油（evening primrose oil）和亚油酸。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。 四、黏多糖和多糖类四、黏多糖和多糖类 主要有低分子量肝素、天然类肝素（如硫酸乙酰肝素）酸性糖酯类（如糖

18、苷酯），临床主要用于缺血性心脑血管疾病。 调血脂药与抗动脉粥样硬化药小结调血脂药与抗动脉粥样硬化药小结降低降低TCTC和和LDL LDL 降低降低TGTG及及VLDL VLDL 降低降低L L（a a）他汀类 胆汁酸结合树脂 贝特类 烟酸 烟酸洛伐他汀洛伐他汀 考来烯胺考来烯胺 吉非贝齐吉非贝齐 阿昔莫司阿昔莫司 阿昔莫司阿昔莫司辛伐他汀辛伐他汀 考来替泊考来替泊 非诺贝特非诺贝特氟伐他汀氟伐他汀 苯扎贝特苯扎贝特阿伐他汀阿伐他汀抗氧化剂抗氧化剂 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 粘多糖与多糖类粘多糖与多糖类普罗布考 EPA、DHA 低分子量肝素Vit E、Vit C 亚油酸、-亚麻酸 天然类肝素 指南信

19、息指南信息 2011年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）和欧洲心脏病学学会（ESC）联合发布的血脂异常治疗指南结合了欧洲人群风险评估体系和研究证据。 2013年美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会(AHA）发布了治疗血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南。（新指南） 新指南公布后引起广泛争议我国有关学术机构和专家也对“新指南”展开了讨论和质疑，意见基本一致，“新指南”不完全适用于我国临床实践。 2014-07-11北京大学人民医院心脏中心胡大一在中华心血管病杂志发表文章EAS指南委员会对美国治疗胆固醇“新指南”相关评论的解读1、一级预防过度扩大他汀类药物应用的剂量和范围，带来安全性隐患

20、。 “新指南”建议，无论低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平如何，10年动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)风险达7.5%的患者，应使用中等或大剂量他汀类药物治疗。如此之大比例的人群从40岁开始需要终生使用较大剂量他汀类药物，必须充分考虑潜在的他汀类药物不良反应的风险。在我国大剂量他汀类药物安全性风险更为严重。在心脏保护研究中，使用相同剂量他汀类药物的中国患者药物不良反应是欧洲患者的11倍。与欧美国家相比，我国大剂量他汀类药物成本也是无法承受之重。 不同点2不同意取消LDL-C治疗目标 AHA/ACC只推荐大中强度两个他汀类药物剂量，而取消了LDL-C的治疗目标。EAS认为，对于每一个患者，ASCVD风险降低应当个体化，确定LDL-C的治疗目标更具有可操作性。 EAS指南专家委员会也提出了EAS/ESC与AHA/ACC指南的类似之处：(1)他汀类药物二级预防使用范围从单一的冠心病扩大到ASCVD，包括了缺血性卒中和外周动脉粥样硬化性疾病。(2)他汀类药物改善预后主要归因于LDL-C的降幅，而非其以外的作用，尤其曾被片面渲染的抗炎症作用。(3)ASCVD越高危的患者越需要强化降LDL-C。 相同点 生活方式是降低ASCVD风险努力的基础，必须强调，生活方式转变（即，坚持心脏健康饮食，定期锻炼习惯，避免烟草制品，保持健康的体重）仍然是健康促进和减