抗肿瘤药物研发趋势分析心得

1、发布日期： 20120716栏目：化药综合评价 标题：抗肿瘤药物研发趋势分析作者：陈晓媛 张虹 高晨燕 杨志敏部门：化药临床一部1 前言癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。 大多数肿瘤预后差， 生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。在过去的 10 年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变， 一些新的抗肿瘤药物靶点的发现， 抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化， 从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。 本文对 2005 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日期间，国家食品药品监

2、督管理局()受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾， 从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。2 主要趋势分析：2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点因为疾病的难治性， 临床需求的迫切性， 抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点， 而在近几年更是成为了热点中的“热点”。 国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。 原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强， 比如罗氏， 一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列， 通过并购、 合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。 据统计，网登记的临床试验中有大约 40% 为肿瘤药物,国外公司在2010 年进入临

3、床试验的化合物大约是 2005 年的 2.5 倍1 。受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005 年的 10% 左右上升到 2010 年的近 40% ，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增 2 。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60% 为抗肿瘤药物。导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注， 在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。 即使陆续有新的药物上市， 改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现， 促进了新药的发现， 在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由

4、于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。 最后， 更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。 虽然全球制药业总体销售利润增长放慢， 但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长， 肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计， 2000 年销售榜排名前十位的药物中只有2 个年利润超过10 亿美元，到 2010 年，排名前10位的都超过了10 个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最3 。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药， 大大增加了每例患者

5、治疗费用。 国内销售市场也是如此， 利妥昔单抗、 曲妥珠单抗、 吉非替尼、 厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到 5-10 倍的增长。这意味着每一个新药上市都是“重磅炸弹”。 如此高额的利润势必吸引更多企业都想在其中分一杯羹。2.3 分子靶向抗肿瘤药物研发成为主流传统的细胞毒类药物非特异性的阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，容易引起治疗相关的毒性， 反而可能缩短患者寿命。 因此研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿瘤药物成为研究者的目标。 分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、 增殖和调控的分子机制 ,在此基础上陆续发现

6、了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性， 可阻滞肿瘤生长或减少对正常细胞的作用， 毒性相对较轻。 由此， 抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂， 包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂 ()为研发最热一类抗肿瘤药物。 2005 年以前，受理的类新药不足5 个，而到了 2011 底，累计申报总量已经超过50 个。下面表1 、表 2 总结了截至 2011 年 12 月 31 日我国受理审评审批的小分子酪酸激酶抑制剂状况，包括国外公司产品和国内公司产品。可以看到，几乎各个大的跨国制药公司均有涉足，并且每个公司还不只

7、一个产品。酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶, 按结构可分为受体型酪氨酸激酶()和非受体型酪氨酸激酶( )两种。通常是一类具有内源性活性的细胞表面受体,它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的不同 ,为可进一步分为四个亚类：第一、表皮生长因子受体()家族,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽,它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用 ; 其主要成员有 (11)、 2(2)、 3( 3)和 4( 4) ；第二、胰岛素受体( )家族 ,包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(1)等,在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达

8、;第三、血小板衍生生长因子受体()家族,主要包括血小板衍生生长因子受体 口亚型( )、血小板衍生生长因子受体(3亚型(B )、集落刺激因不 受体(1R)和干细胞因子受体()；第四、成纤维细胞生长因子受体()家族 , 由 1 、 2 、 3-和 4 组成 ,它们可调节多种细胞生长、分化等过程,在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。此外,还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶,即血管内皮生长因子受体()家族,包括 1(1)、 2(1)和 3(4),这类受体能促进调节血管生成,对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用。一般没有胞外结构 ,通常存在于细胞膜或细胞质中中与细胞生存和增殖有关的激酶家

9、族主要包括、和等。由表 1 、 2 可见，当前小分子酪氨酸激酶抑制剂针对的靶点主要集中在、等几个酪氨酸激酶家族。目前取得成功的产品也主要是针对这些靶点。肝细胞生长因子()及其受体蛋白也是目前研究较多的一个， 并且很有可能成为下一个成功的靶点。 因为肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路， 作用于多个靶点的单药可能产生多种药理活性，达到对信号通路多个环节的抑制，因此，作用于多个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂似乎是当前的主要开发方向，大约占3/4 。表1.截至2011年12月31日受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国外公司产品，29个）/适应证/甲磺酸伊马替尼2001.5/2002.4(

10、)吉非替尼2002.7/2004.12（突变一线，二/三线）盐酸厄洛替尼2004.11/2006.4（二/三线，维持）甲磺酸索拉非尼2005.12/2006.93苹果酸舒尼替尼2006.1/2007.113达沙替尼2006.6/2011.9()尼洛替尼2007.7/2009.7（）（二线）甲苯磺酸拉帕替尼,22007.3培哇帕尼1-32009.104242011.11/ HI 期骨髓纤维化凡德他尼22011.4甲状腺癌2011.8()丙氨酸布立尼布口 / w期阿昔替尼1-3 ,口 / w期0029980424皿期272,2口期6061,口期73-4506? 2/3口 / w期?86-9766期

11、胰腺癌马来酸西地尼布1-3口 / w期4123皿期1203K口期子宫内膜癌2581-3口期1-3280期29922口 / w期1120口 / w期9061R口期869皿期5511口期注：申报生产表2.截至2011年12月31日受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国内公司产品，25个）产品作用靶点国内上市时间/研究阶段适应证/目标适应症盐酸埃克替尼2011.6甲磺酸氟马替尼口 / w期()甲磺酸阿帕替尼口 / w期胃癌苹果酸法米替尼口期-31,3马来酸海那替尼2,3I期-托西酸西帕替尼,2I期-马来酸叱咯替尼2IND-索凡替尼1-3I期-味唾替尼1-3I期-席栗替尼IND-盐酸西莫替尼I期-苹果酸

12、他菲替尼1-3IND-3对甲苯磺酸曝尔菲尼IND-麦他替尼氨丁三醇IND-琥珀酸易叱替尼IND-盐酸安罗替尼1,3IND-甲苯磺酸艾力替尼,2I期-甲磺酸普唾替尼3I期-德立替尼IND-0823IND-马来酸舒布替尼1,2,3IND-硫酸美迪替尼IND-沃利替尼IND-甲苯磺酸多纳非尼IND-甲苯磺酸赛拉替尼2IND-注：申报临床其次，在各大公司的靶向药物产品线有明显的重叠。 针对同一靶 点的药物可能有多个药物正在研发， 比如，已经上市3个，另外尚有 3个药物正在早期临床阶段，还未包括针对的单抗类产品。针对2双 靶点的也有6个。而针对已经超过10个了。同时，也有多个药物在 同一个适应症中开发，

13、多集中在发病率高、市场潜力大的瘤种，以为 最多。另一方面，因为高发瘤种竞争的激烈导致更多公司转向或分散 至其它少见的瘤种，结果连小适应症也变得拥挤了。比如肾癌（）， 自从索拉非尼批准上市以来，肾癌的申请明显增多。因此，如何在当 前竞争激烈的情况下，制定合理的研发策略，找准合适的临床定位就 显得颇为重要了。2.4 生物标志物（）细分肿瘤市场在过去十年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是生物标志物确 定及其诊断试剂的开发利用使得某些肿瘤领域对病人分层筛选和个 体化治疗模式成为现实。自从他莫昔芬定位于雌激素受体（）阳性的乳腺癌患者治疗以来，目前已经有 15个药物批准用于特定的人群,包括21个生物标志物

14、4。仅在2011年，批准的新药中就有三个是 针对特定亚组人群的：®（；）用于30表达的何杰金氏病；®（）用于 阳性的；®（）用于600E突变的黑色素瘤5。而且估计当前有超过 80%的肿瘤药物临床试验中都会伴随着生物标志物的探索研究。由于生物标志物的鉴定，医生们可以为他们的病人依靠诊断技术 选择最有效的药物。可能是目前进展最为迅速的领域，根据其分子病 理学特征，已经明确鉴定的几个独立的亚组人群及其治疗：1）突变人群，首选针对靶点的包括吉非替尼、厄洛替尼等治疗；2）耐药突变人群（包括T790M ）,则推荐针对2双靶点的治疗，或联合第一、 二代的 治疗；3）突变人群，推

15、荐和3K抑制剂联合治疗；4）4阳性 人群，推荐抑制剂治疗。目前，研究发现耐药除 T790外，20%可能 由于扩增，1易位也可能是独立于，4基因之外的突变，将来可能 细分出新的亚组人群，可能有效药物包括抑制剂、1抑制剂正在相应 人群中进行研究6。也有一些研究提示针对以上不同靶点联合给药可 能克服耐药，带来优于单药的效果。依据生物标志物选择研究人群和治疗用药人群可能是将来的趋 势，但对于研发者来讲可能是个双刃剑。 一方面生物标志物可以提高 特异性，选择获益优势人群进行临床试验，避免被无效人群稀释，提 高有效性，临床试验样本量也可以更小。但另一方面，它无疑缩窄了 用药人群，增加了入组难度，并且多个具

16、有同样靶点的药物竞争同一 小的人群。对企业来讲，即使药物成功上市，可能收益会小于预期，并非企业所愿。而且此类药物往往必须伴随诊断试剂开发，相应带来的开发成本增加也需要考虑在内。3讨论分子靶向药物研发蓬勃热烈，有一些成功上市的产品，对临床治 疗也取得了一定改善，但实际并不像期望的那样成功。迄今为止，批 准上市的靶向药物共26个，其中有11个为单抗，15个为小分子化 合物7。但这些药物中鲜有像第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸 伊马替尼那样在治疗上取得突破性进展。 2011年会议回顾了过去5 年来9个生物制品在8个不同的癌症中进行的15项关键研究结果， 获得的和的延长不过2-3个月，而且还伴随着昂

17、贵的治疗费用和一定 的毒性网。有研究者开始质疑在肿瘤领域这么大的投入是否值当？分析起来，药物开发失败原因是多方面的，需要找到正确的靶点、 正确的药物、正确的诊断试剂以及敏感的肿瘤，缺一不可。有时针对 正确的靶点开发了错误的药物，有时则针对错误的靶点开发了正确的 药物。有时临床试验的设计、研究人群的选择则决定了成败。比如同 样针对，索拉非尼针在黑色素瘤研究中并未取得成功，而则证明了其有效性，获得批准，因为其关键性试验中进行了病人的筛选。同样针 对，吉非替尼在研究()中未证实生存获益，而厄洛替尼则在 21研究 中获得了成功。吉非替尼在后来的研究中，选择亚组分析中更有效的 人群-腺癌、非吸烟患者进行

18、，结果取得成功。最终发现，突变是影 响疗效的关键预后因子，因为上述人群中存在高的突变率导致了目前 的结果。2011年最值得关注的产品®(),也正是由于在早期试验中即开始选择阳性的进行临床试验， 才迅速取得了成功。 这些成功案例无疑将对于靶向药物的早期临床研究策略和设计产生重要影响。然而， 靶点的发现有赖于基础生物学知识的进展。 目前发现的细胞信号传导途径中的靶点有数百种， 已经确定和临床疗效相关的生物标志物毕竟有限， 也不是所有药物都能有的运气， 因此首先在经过筛选的具有特定分子学特征的人群中进行临床试验尚不具有普遍性， 但在早期阶段即开始收集生物样本进行生物标志物的探索研究似乎是较

19、多被采用的策略。 转化医学和模型模拟技术的发展也提供了这种可能。在基础生物学复杂条件尚不清楚的情况下过早开发了药物， 可能使得我们不能选择最有可能从治疗中获益的人群致使研究失败。 抗血管生成药物从1970 年代提出理论以来研究了很久，也期待了很久，成功的产品却不多。 临床前观察到高的活性， 临床上观察到一些疗效突出的病例， 但往往大型期结果让人失望。 针对同样靶点药物在同一治疗领域，有的成功，有的失败。例如，目前抗血管生药物肺癌领域仅有贝伐单抗取得成功。索拉非尼在肝癌、肾癌领域取得成功，但在其它领域却坏消息频传，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。这提示并非所有肿瘤血管都一样，且不同肿瘤的肿瘤内皮细胞也存在分子差异。 也有可能是因为尚未找到有效的生物标志物， 未能筛选出获益优势人群，总体疗效结果被无效人群稀释了。总之，针对靶点的药物似乎还有很长的路要走。4 结语在过去十年里， 抗肿瘤药物成为创新药研