Ⅳ期临床试验的设计ppt课件

1、期临床实验的设计期临床实验的设计吴吴楠楠 中中国药国药科大科大学学期临床实验期临床实验 临床实验的分期：临床实验的分期： 第一期：第一期： 临床药理学毒理学研讨临床药理学毒理学研讨 第二期：第二期： 疗效的初步临床研讨疗效的初步临床研讨 第三期：第三期： 进一步的疗效评价进一步的疗效评价 第四期：上市后的监测第四期：上市后的监测 调查常规临床运用中对广泛人群的平调查常规临床运用中对广泛人群的平安性和疗效安性和疗效 处理药品注册前因样本量小和时间所处理药品注册前因样本量小和时间所限未能调查的问题限未能调查的问题药物长期效果和毒性、药物长期效果和毒性、药物次要作用、详细的给药方案、药物相互作药物次

2、要作用、详细的给药方案、药物相互作用、结合用药或辅助治疗的影响等用、结合用药或辅助治疗的影响等 期临床实验的设计期临床实验的设计 相关法规 案例及设计要点 “注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实验 谢 谢 ！一、国内法规对期临床实验的要求1、 恳求新药注册，该当进展临床实验监测期IV期临床实验：新药上市后运用研讨阶段。其目的是调查在广泛运用条件下的药物的疗效和不良反响，评价在普通或者特殊人群中运用的利益与风险关系以及改良给药剂量等。 药物临床实验的受试例数该当符合： 临床实验目的 相关统计学的要求 规定的最低临床实验病例数 一、国内法规对期临床实验的要求2、附件2：化学药品注册分类及申报资料要求

3、属注册分类1和2的，该当进展临床实验 I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例 一、国内法规对期临床实验的要求3 3、药物临床实验质量管理规药物临床实验质量管理规范是临床实验全过程的规范规定范是临床实验全过程的规范规定实验前：进展药物临床实验必需有充分的实验前：进展药物临床实验必需有充分的科学根据科学根据 实验中：研讨者、申办者、监查员的职责，实验中：研讨者、申办者、监查员的职责，记录与报告，数据管理与统计分析，实记录与报告，数据管理与统计分析，实验用药品的管理验用药品的管理实验后：分析总结和报告，资料的保管实验后：分析总结和报告，资料的保管一、国内法规对期

4、临床实验的要求4、其他指点原那么： (1)符合组方中抗生素单药的顺应症范围； (2)运用组方中的抗生素单药治疗72小时无效； (3)入选病例均须进展微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所呵斥感染的病例二、国外法规对期临床实验的要求1、ICH的以美国、日本和欧盟为首的17个国家中国现行GCP是在2019版ICH-GCP的根底上起草公布 内容：机构评审委员会/独立的伦理委员会、研讨者、申办者、临床实验方案和方案的修正、研讨者手册、临床实验必需文件二、国外法规对期临床实验的要求1、ICH的细节上有所不同： eg. 对申办者的要求： 质量保证和质量控制：书面 实验管理、数据

5、处置与记录保管：独立的数据监察委员会 eg. 对监察员的要求： 详细列出了20多条，包括核实源文件和其他实验记录、确定研讨者能否坚持有根本文件系统性： 其他指点原那么的补充二、国外法规对期临床实验的要求2、美国FDA的相关法规上市前：严厉的审批制度凭确凿的平安性和疗效的相关证据来同意新产品注册恳求 上市后： 科学的召回制度 FDA与企业之间的严密协作 得力的不良反响监测二、国外法规对期临床实验的要求3、FDA与SFDA的比较同：我国在食品药品监视机构的建立与制度建立上的许多方面确实自创了FDA的阅历，所以GCP同多异少 异： FDA成立100多年,SFDA成立10年 我国注重事前监视，美国更加

6、注重事后监视 我国的欠缺主要在制度层面 实验的要点实验方案的根本框架：实验方案的根本框架：实验目的实验目的随机化分组方法及设盲的程度随机化分组方法及设盲的程度受试者的入选规范，排除规范和剔除规范受试者的入选规范，排除规范和剔除规范根据统计学原理计算要到达实验预期目的所需的根据统计学原理计算要到达实验预期目的所需的病例数病例数实验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、实验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，给药次数、疗程和有关合并用药的规定，拟进展临床和实验室检查的工程疗效评定规范拟进展临床和实验室检查的工程疗效评定规范不良事件的记录要求和严重不良事件的

7、报告方法、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处置措施、随访的方式、时间和转归；处置措施、随访的方式、时间和转归；统计分析方案统计分析方案 案例及常见问题时间药品公司不良反应04年9月止痛药万络默克可能引发心脏病COX-2抑制剂Bextra辉瑞可能增加患中风和心脏病的几率 06年2月抗凝药Exanta阿斯利康导致严重的肝脏损伤06年5月加替沙星美国百时美施贵宝导致血糖紊乱07年1月甲磺酸培高利特制剂增加心脏瓣膜损害07年8月消炎止痛药Prexige诺华导致肝脏受损07年8月含盐酸氯丁替诺的中枢镇咳药勃林格殷格翰公司使心脏Q-T间期延长，并可能导致心律失常 N=2500*84% 服用万络

8、药物组 不含有效成分其他药片组 近年来在上市后监测中由于不良反响撤市的药物举例：近年来在上市后监测中由于不良反响撤市的药物举例：案例及常见问题加替沙星治疗细菌性感染的多中心加替沙星治疗细菌性感染的多中心期期临床实验临床实验病例数：实验共入选病例病例数：实验共入选病例1477 1477 例例实验结果：加替沙星治疗社区获得性呼吸实验结果：加替沙星治疗社区获得性呼吸道感染和尿路感染临床疗效称心、耐受道感染和尿路感染临床疗效称心、耐受性良好性良好, ,但对药物相关糖代谢紊乱应予但对药物相关糖代谢紊乱应予注重。注重。药物相关血糖升高发生率为药物相关血糖升高发生率为3.2%3.2%实验的要点一、目的：2期

9、和3期：将实验药物用于特定病人，评价产品的平安性与有效性。 4期：在广泛人群中包括在2期3期中没有包括的特殊人群患者，进一步地评价药品的平安性与有效性，包括发现少见的不良反响、对用药剂量的调整等。实验的要点二、实验的设计2期和3期：随机、对照、双盲4期：大样本、多中心、非随机、开放性实验的要点三、入选和排除规范2期和3期：入选和排除规范比较严厉，以保证实验可行性和符合伦理要求。4期：合理的放宽规范，把特殊人群也纳入调查范围 eg.实验期间合并运用其他药物； 儿童及老年患者；实验的要点三、入选和排除规范要求：尽量放宽规范只需不能确定治疗能否对患者有利可以参照期和期临床实验的规范有的实验入选和排除

10、的规范依然很复杂 根据实践需求来综合思索实验的要点四、平安性评价目的四、平安性评价目的血常规、尿常规、肝功能检测血常规、尿常规、肝功能检测广泛人群广泛人群1 1、扩展病例数；、扩展病例数；2 2、扩展人群范围：老、扩展人群范围：老年人、儿童、肝肾功能不全的病人年人、儿童、肝肾功能不全的病人资料来源：资料来源：a a、文献报道的不良反响；、文献报道的不良反响； b b、动物实验、动物实验、2 2期及期及3 3期临床实验期临床实验中所察看到的不良反响；中所察看到的不良反响； c c、参考同类药物的不良反响。、参考同类药物的不良反响。 设计重点察看目的，与临床医生讨论设计重点察看目的，与临床医生讨论

11、实验的要点五、疗效评价目的五、疗效评价目的针对临床顺应症针对临床顺应症 eg. eg. 高血压：下降幅度评价、高血压：下降幅度评价、24h24h平均血平均血压、压、 24h 24h平均脉压、谷峰比平均脉压、谷峰比 eg. eg. 肿瘤：病症和体征的变化、肿瘤大小、肿瘤：病症和体征的变化、肿瘤大小、免疫学目的、生物化学目的、分子生物学免疫学目的、生物化学目的、分子生物学目的、组织学目的等目的、组织学目的等 实验的要点六、病例数及统计学要求六、病例数及统计学要求 I I期为期为2020至至3030例，例，II II期为期为100100例，例，IIIIII期为期为300300例，例，IVIV期为期为

12、20002000例例 既充分思索满足统计学的要求，又要满足既充分思索满足统计学的要求，又要满足国家规定。国家规定。“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验1目的 主要目的：评价“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠2:1在广泛运用条件下治疗急性细菌性感染运用的平安性。次要目的：进一步评价“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠2:1在广泛运用条件下治疗急性细菌性感染运用的有效性并为不同人群给药方案的调整提供根据。“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验2. 实验设计 采用前瞻性、非随机、非对照、开放、多中心实验方法“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢

13、噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验3. 病例数和统计分析数据集病例数： 2000例统计分析数据集 FAS集-一切随机化入组的患者集合 PPS集-无重要偏离方案 SS集-平安性分析集 细菌学FAS集-FAS集中有细菌学证据证明者 细菌学PPS集-PP集中有细菌学证据证明者 子集： 年龄65岁的老年组 年龄12-18岁的青少年组 肝肾功能缺乏病例患者入选规范放宽：不再要求“细菌培育阳性率 80%获得更多平安性数据“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验4. 入选和排除规范入选规范 受试者病症、体征和实验室检查符合中、重度细菌性感染，需进展全身抗菌药物治疗者；年龄

14、在12-65周岁，性别不限，青少年体重35kg； 受试者已签署知情赞同书；在细菌培育阳性的病例中需对头孢噻肟钠耐药而对头孢噻肟钠舒巴坦钠敏感。临床诊断临床诊断年龄性别年龄性别知情赞同知情赞同指点原那么指点原那么“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验4. 入选和排除规范排除规范妊娠期、哺乳期妇女以及不愿在实验期间采取有效措施预防妊娠的生育期妇女。对本研讨实验药成分头孢噻肟和/或舒巴坦钠，或其它头孢菌素、内酰胺酶抑制剂类药物及青霉素过敏者，有食物过敏史或高度过敏体质者。 心功能不全者，晚期肿瘤患者或血液疾病患者。妊娠和哺乳妊娠和哺乳过敏反响过敏反响特殊人群特殊人

15、群“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验5. 疗效评价目的 临床疗效判别病症、体征、实验室 及病原菌检查 细菌学疗效判别规范“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验 临床疗效判别： 呼吸道感染病情严重程度评定规范 咳嗽、 咽痛、痰液外形等 泌尿系统感染病情严重程度评定规范 精神形状、尿频、尿镜检等 其他顺应症 细菌学疗效判别规范： 各种致病菌感染的有效率和细菌去除率、纸片敏感实验结果分析、临床分别致病菌MIC结果分析“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠的期临床实期临床实验验6平安性评价目的头孢噻肟出现的不良反响主要有：过敏凝血功能下降，溶血，血尿伪膜性肠道炎 肾毒性较低呼吸系统：哮喘，呼吸困难 神经系统少见：癫痫发作等