第十六章杂环化合物2

1、 第十六章第十六章 杂环化合物杂环化合物（heterocyclic compounds）环状有机化合物中，成环原子除碳原子外还含有环状有机化合物中，成环原子除碳原子外还含有其他原子，这种环状化合物称为其他原子，这种环状化合物称为杂环化合物杂环化合物。杂环化合物非芳香性杂环化合物, 如：芳香性杂环化合物ONH、内酯、环状酸酐等。本章讨论的是那些环为平面型，环内本章讨论的是那些环为平面型，环内电电子数符合子数符合4n+24n+2规则，具有一定芳香性的芳规则，具有一定芳香性的芳杂环化合物。杂环化合物。16.1 杂环化合物的分类与命名杂环化合物的分类与命名 一、杂环化合物的分类一、杂环化合物的分类杂环

2、化合物单杂环五元杂环, 如ONHS六元杂环, 如N稠杂环苯环与单杂环稠并, 如NHN两个以上单杂环稠并常见的杂环化合物常见的杂环化合物五元杂环化合物的命名五元杂环化合物的命名五元杂环五元杂环五元杂环苯并体系五元杂环苯并体系呋喃呋喃(furan)噻吩噻吩(thiophene)吡咯吡咯(pyrrole)苯并呋喃苯并呋喃(benzofuran)苯并噻吩苯并噻吩(benzothiophene)苯并吡咯苯并吡咯吲哚吲哚 (indole)唑的命名唑的命名 含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是氮，则该杂环化合物称为唑。氮，则该杂环化合物称为唑。命名时的

3、编号原则是：命名时的编号原则是： 1） 让杂原子的位号尽可能小；让杂原子的位号尽可能小； 2）当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前，当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前， 大的在后；大的在后； 3）价数相等时，原子序数小的在前，大的在后。）价数相等时，原子序数小的在前，大的在后。OS N2价价3价价原子序数小原子序数小原子序数大原子序数大O、S、N的的次序如左：次序如左：12345NO12345NSNNH12345异噻唑异噻唑(isothiazole)吡唑吡唑(pyrazole)异噁唑异噁唑(isoxazole)1,2-唑唑NO12345NS12345NNH12345噁

4、唑噁唑(oxazole)噻唑噻唑(thiazole)咪唑咪唑(inidazole)1,3-唑唑六元杂环化合物的命名六元杂环化合物的命名六元杂环六元杂环吡啶吡啶(pyridine)吡喃吡喃(pyran)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)哒嗪哒嗪(pyridazine)嘧啶嘧啶(pyrimidine)吡嗪吡嗪(pyrazine)杂环并杂环杂环并杂环喹啉喹啉(quinoline)异喹啉异喹啉(isoquinoline)苯并吡喃苯并吡喃(benzopyran)苯并苯并- -吡喃酮吡喃酮(benzo- -pyrone)嘌呤嘌呤(purine)六元杂环苯并环系六元杂环苯并环系

5、是一无色有恶臭液体，与水及许多有机溶剂，如是一无色有恶臭液体，与水及许多有机溶剂，如乙醇、乙醚等混溶，是良好的溶剂。乙醇、乙醚等混溶，是良好的溶剂。吡啶吡啶氮上有一对电子未参与共轭，易接受质子，氮上有一对电子未参与共轭，易接受质子，具有碱性。具有碱性。碱性：碱性：脂肪胺氨脂肪胺氨吡啶芳香胺吡啶芳香胺NN：sp2杂化16.2 吡吡 啶啶一一. 结构和物理性质结构和物理性质二二. 化学性质化学性质N碱性与成盐亲核试剂进攻部位亲电试剂进攻部位1. 1. 吡啶环上亲电取代反应吡啶环上亲电取代反应与苯环比较吡啶环是缺电子芳香杂环，性质类似与苯环比较吡啶环是缺电子芳香杂环，性质类似于硝基苯，不能进行傅氏烷

6、基化和酰基化反应。于硝基苯，不能进行傅氏烷基化和酰基化反应。亲电取代位置在亲电取代位置在3-3-或或5-5-位进行，为什么？位进行，为什么？NBr2 , H2SO4(SO3)130NBr3-溴吡啶265H2SO4(SO3) , HgCl2NNNSO3H3-吡啶磺酸NNO2300KNO3 , H2SO4(SO3)3-硝基吡啶NNH220Br2 , HOAcNNH2Br吡啶亲电取代反应发生在吡啶亲电取代反应发生在- -位，除用电子理论位，除用电子理论解释外，还可以用中间体的稳定性加以说明：解释外，还可以用中间体的稳定性加以说明：NHE+NHE+NHE+N+ E+NN+NHE+HE+HE特不稳定NN

7、N+HE+HEHE特不稳定 位 位进攻进攻进攻 位显然，当吡啶环上连有供电子基团时，将有利显然，当吡啶环上连有供电子基团时，将有利于亲电取代反应的发生；反之，就更加难以进于亲电取代反应的发生；反之，就更加难以进行亲电取代反应。行亲电取代反应。NNO2CH3CH3HNO3, H2SO4100NCH3CH3吡啶环也象硝基苯一样，不能发生吡啶环也象硝基苯一样，不能发生F FC C烷基化烷基化和酰基化反应。和酰基化反应。吡啶环的亲核取代反应主要发生在吡啶环的亲核取代反应主要发生在- -位和位和- -位，被取代的可以是氢原子，也可以是易位，被取代的可以是氢原子，也可以是易于离去的基团。如：于离去的基团。

8、如：NCl220NH3 , ZnCl2NNH2NBrBrNH3 , H2O160NBrNH2NClNaOMe CH3OHNOMe2. 2. 吡啶环上亲核取代反应吡啶环上亲核取代反应NHNaNH2NNHNaH2+NNHNa+H2ONNH2NaOH+NH+C6H5LiNC6H5+LiH除吡啶环除吡啶环 2, 4, 6 2, 4, 6 位上卤素容易被亲核试位上卤素容易被亲核试剂取代外，吡啶环剂取代外，吡啶环2 2位的负氢离子也能被取代。位的负氢离子也能被取代。吡啶环吡啶环2 2位负氢离子被强亲核性氨基负离子取代位负氢离子被强亲核性氨基负离子取代, ,同时放出氢气，称齐齐巴宾（同时放出氢气，称齐齐巴宾

9、（ChichibabinChichibabin）反）反应应。3. 3. 吡啶环上氮的碱性及亲核性吡啶环上氮的碱性及亲核性CH3NH2NH3NNH2pkb3.364.758.89.3NNHCH3C NNNHCH3C Nsp3sp2spN NNO2+BF4Et2OHClSO3CH2Cl2Br2 / CCl4CH3IPhCOCl石油醚N N+HN N+NO2N N+SO3N N+BrN N+CH3N N+PhCOClBF4Br+ICl 吡啶既然是一个碱，遇酸形成稳定的盐。吡啶既然是一个碱，遇酸形成稳定的盐。如用非质子硝化试剂、磺化试剂，或卤素、卤代如用非质子硝化试剂、磺化试剂，或卤素、卤代烷、酰氯与

10、吡啶反应，也将形成相应的吡啶盐：烷、酰氯与吡啶反应，也将形成相应的吡啶盐：+NSO3+NSO3H吡啶盐的重要的用途吡啶盐的重要的用途：* 可用来做温和的磺化、硝化、卤化、烷基化、酰基化的试剂可用来做温和的磺化、硝化、卤化、烷基化、酰基化的试剂NCH2CH3CH3+NaNH2NCH2CH3CH2CH3INCH2CH3CH2CH3NCH3HHO ZnCl2NCH2CH2OHZnCl2的作用：N ZnCl2吡啶环吡啶环2, 4, 62, 4, 6位烷基的位烷基的-H-H具有一定酸性，具有一定酸性，其酸性与甲基酮的其酸性与甲基酮的-H-H相同。相同。4. 4. 侧链侧链-H-H的反应的反应NCrO3N

11、COOHCOOHNNCH3HNO3NCOOHNH3NCNH2O尼古丁（烟碱） 尼古丁酸（烟酸） 尼古丁酰胺（烟酰胺）a. a. 氧化氧化吡啶环电子云密度小，不容易被氧化吡啶环电子云密度小，不容易被氧化。5. 5. 吡啶的氧化和还原吡啶的氧化和还原注意：NO发烟HNO3, H2SO490NONO2PCl3NNO2应用：NNNO2NCH330%H2O270, 24h.CH3COOHNCH3ONCH3COOHONOb. b. 还原还原电子云密度大的环容易被氧化，电子云电子云密度大的环容易被氧化，电子云密度小的环容易被还原。密度小的环容易被还原。H2 / Ni25, 3 atm.NNH六氢吡啶（哌啶）

12、NSn , HCl或Na ,EtOHNH16.3 喹啉与异喹啉喹啉与异喹啉N15862347N15862347quinoline喹啉异喹啉isoquinoline喹啉、异喹啉的性质与吡啶相似，具有弱碱性。喹啉、异喹啉的性质与吡啶相似，具有弱碱性。1. Skraup1. Skraup合成：合成：芳香族伯胺与甘油同硫酸和氧芳香族伯胺与甘油同硫酸和氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）一化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）一起加热，即可得喹啉及其衍生物。起加热，即可得喹啉及其衍生物。+NH2CH2CH CH2OHOH OH浓H2SO4As2O5N一一. 喹啉及其衍生物的合成喹啉及其衍生物的合

13、成反应过程：反应过程：. .甘油在浓硫酸（或磷酸）作用下脱水生成甘油在浓硫酸（或磷酸）作用下脱水生成丙烯醛，也可直接用丙烯醛，也可直接用，- -不饱和醛或酮不饱和醛或酮CHCHCH2OHOHCH2CHCH2OHOHOHH2SO4HCCHCH2OH2SO4HCCH2CH2OOH. .苯胺与丙烯醛发生迈克加成苯胺与丙烯醛发生迈克加成+NH2NHCH2CH2HCOCH2CHCHONHCH2CH2HCOHNHCH2CH2HCOHNHCH2CH2HCOHNHCH2CH2COHHHHNHCH2CH2COHHH2ONH+NHNO2NNH2. .质子化的醛对苯环进行亲电取代反应质子化的醛对苯环进行亲电取代反应

14、.1, 2-.1, 2-二氢喹啉氧化二氢喹啉氧化NH2Cl甘油 , H2SO4NO2ClNCl（85-88%）例：NH2CH2CH C CH3O+FeCl3 , ZnCl2或 H2SO4NO2NCH3（73%）二二. 异喹啉的合成异喹啉的合成Bischler-NapieralskiBischler-Napieralski合成法合成法CH2CH2NH2Ac2ONHOP2O5205oCNPd190oCNNHNO3 , H2SO40NNO2NNO2+8-硝基喹啉（48%） 5-硝基喹啉（52%）+NNNO2HNO3 , H2SO40NNO210% 90%1. 1. 亲电取代反应亲电取代反应亲电取代反

15、应主要发生在碳环的亲电取代反应主要发生在碳环的5 5位和位和8 8位。位。 2. 2. 喹啉及异喹啉的反喹啉及异喹啉的反应应NClCl C6H5CH2CN,NaNH2NCHCNCl C6H5NClCl140CH2(CO2C2H5)2 , NaHNCH(CO2C2H5)2Cl亲核取代反应主要发生在吡啶环上。喹啉环亲核取代反应主要发生在吡啶环上。喹啉环上上2位和位和4位，异喹啉环上位，异喹啉环上1位的氯原子容易被亲位的氯原子容易被亲核试剂取代。核试剂取代。2. 2. 亲核取代反应亲核取代反应NNaNH2NNH2NC2H5Mg150NC2H5NClCH3ONaCH3OHNOCH3NCH3COOEtC

16、OOEtEtONa , EtOH室温12h.NCH2CCOOEtO90%NCH3CH3CHO+ZnCl2100NCHCH3CH喹啉和异喹啉类似于吡啶，在喹啉喹啉和异喹啉类似于吡啶，在喹啉2 2与与4 4位侧链及位侧链及异喹啉异喹啉1 1位侧链上有活泼的位侧链上有活泼的-H-H，可进行缩合和亲核，可进行缩合和亲核取代反应。取代反应。与吡啶类似，形成季铵盐后，侧链与吡啶类似，形成季铵盐后，侧链-H-H活性提高活性提高3. 3. 侧链侧链-H-H的反应的反应NCH3CH3CH2INCH3CH2CH3IOHNCH2EtNCH2CH3INCH2CH2CH3IN C2H5NCrO3NCOOHCOOH吡啶-

17、2,3-二甲酸Sn , HCl或Na , ROHNNHH2 / NiNH4. 4. 氧化及还原氧化及还原一一 呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃、噻吩、吡咯的结构二二 呋喃、噻吩、吡咯的制备呋喃、噻吩、吡咯的制备三三 呋喃、噻吩、吡咯的反应呋喃、噻吩、吡咯的反应第二节第二节 含有一个杂原子的五元杂环体系含有一个杂原子的五元杂环体系吡咯的结构吡咯的结构孤电子对在孤电子对在p轨道上。轨道上。吡吡 咯咯结构：吡咯结构：吡咯N是是sp2杂化，孤电子对参与共轭。杂化，孤电子对参与共轭。反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当 有一个邻对位定位基。有一个邻对位定

18、位基。共轭效应是给电子的。共轭效应是给电子的。诱导效应是吸电子的。诱导效应是吸电子的。一一 呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。二二 呋喃、噻吩、吡咯的制备呋喃、噻吩、吡咯的制备1. 工业制备（略）工业制备（略）2. 实验室制备实验室制备(1)帕尔帕尔-诺尔诺尔(Paal, C.-Knorr, L.)合成法合成法O OBu-tt-BuOH OBu-tt-BuH2SO4-H2O, HAcTsOH, 甲苯, SBu-tt-BuP2S5, 170(1)NH2R (2)NH3(NH4)2CO3, 100(40 %)Bu-tt-Bu

19、OHOHOBu-tt-Bu-H2OBu-tt-BuNHOHHOOBu-tt-BuHONH2NHBu-tt-Bu-2H2O三种化合物的相互转化三种化合物的相互转化(有氧化铝存在的情况下有氧化铝存在的情况下)（2）诺尔合成法）诺尔合成法ROEtOOCROEtOOCNOHROEtOOCNH2ROCOOEtROEtOOCNH2NHCOOEtRREtOOCHNO2Zn - HOAc+氨基酮酸酯ONHSH2ONH3H2SNH3H2OH2S1. 呋喃、噻吩、吡咯的呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应质子化反应2. 呋喃、噻吩、吡咯的呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应亲电取代反应 3. 呋喃、噻吩、吡咯的呋喃、噻吩、吡咯

20、的加成反应加成反应 三三 呋喃、噻吩、吡咯的反应呋喃、噻吩、吡咯的反应1. 呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应分子接受一个质子的反应称为质子化反应分子接受一个质子的反应称为质子化反应.（1）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化；）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化；（2） 质子化反应主要发生在质子化反应主要发生在C-2上；上；NHHHNHNHHHNHHH+H+H+-C质子化质子化-C质子化质子化N-质子化质子化（3） 由于由于 -C的质子化反应，吡咯在强酸作用的质子化反应，吡咯在强酸作用 下会因聚合而被破坏下会因聚合而被破坏；（4） 在稀的酸性水溶液中，呋喃的质子化在氧

21、在稀的酸性水溶液中，呋喃的质子化在氧 上发生并导致水解开环。上发生并导致水解开环。OOHHOOHOH2OHOHOOH2SO4 - H2OHOAc, 90 %H2O-H+2. 呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应*1 亲电取代反应的活性顺序为：亲电取代反应的活性顺序为：吸电子诱导吸电子诱导：O(3.5) N(3.0) S(2.6) 给电子共轭给电子共轭：N O S综合：综合：N贡献电子最多，贡献电子最多，O其次，其次，S最少最少ONHSNHEHNHEHNHEHEHEHEH电子密度电子密度-络合物络合物八隅体结构最稳定八隅体结构最稳定无最稳定结构无最稳定结构（1）概述）概述

22、*2 取代反应主要发生在取代反应主要发生在-C上；上；*3 吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试 剂时需要注意；剂时需要注意；*4 噻吩、吡咯的芳香性较强，噻吩、吡咯的芳香性较强，所以易取代而不易所以易取代而不易 加成；加成；呋喃的芳香性较弱，呋喃的芳香性较弱，虽然也能与大多数虽然也能与大多数 亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在 下，能发生亲核加成。下，能发生亲核加成。离域能：离域能：噻吩：噻吩：121.3 kJmol-1吡咯：吡咯：87.8 kJmol -1呋喃：呋喃：66.9 kJmol -1*5 杂原子

23、和取代基的定位效应杂原子和取代基的定位效应A 杂原子的定位效应：杂原子的定位效应：B 取代基的定位效应：取代基的定位效应：第一取代基进入到杂原子的第一取代基进入到杂原子的-位。位。3位上有取代基时，呋喃、吡咯、位上有取代基时，呋喃、吡咯、噻吩的定位效应一致。噻吩的定位效应一致。ZG (o, p)ZG (m)2位上有取代基时，吡咯、噻吩的定位效应一致，情况如下：位上有取代基时，吡咯、噻吩的定位效应一致，情况如下：2-取代呋喃在强亲电试剂的作用下易发生取代呋喃在强亲电试剂的作用下易发生2,5-加成反应：加成反应：ZG (o,p)(主)(次)ZG (m)(主)(次)OG (o, p, m)（2） 呋

24、喃、噻吩、吡咯的硝化反应呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应 呋喃呋喃, 噻吩和吡咯易氧化噻吩和吡咯易氧化, 一般不用硝酸直接硝化一般不用硝酸直接硝化; 通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。反应在低温下进行。反应在低温下进行。CH3COCCH3 + HNO3O OCH3CONO2 + CH3COOHOSAcONO2O oCAc2O/AcOHSNO2SNO2+NHAcONO2O oCAc2O/AcOHNHNO2NHNO2+60 %10 %51 %13 % 呋喃比较特殊呋喃比较特殊,先生成稳定的或不稳定的先生成稳定的或不稳定的2,5加成产物加成产物

25、,然后加热或用吡啶除去乙酸然后加热或用吡啶除去乙酸,得到硝化产物。得到硝化产物。ONHNO2OOHNO2HNO2HAcOAcONO2-5 - -30oC+Pyridine（3） 呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应 吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的加合化合物。氧化硫的加合化合物。 噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），也可以用温和的磺化试剂磺化。也可以用温和的磺化试剂磺化。N+ SO

26、3CH2Cl2室温NSO3(固体，含量固体，含量90 %)O+ NSO3ClCH2CH2Clr. t. 3 daysOSO3-NHOSO3-O3SNHNHS+ NSO3ClCH2CH2Clr. t.SSO3-Ba(OH)22Ba2+NH+ NSO3100 oCNHSO3-NHHClNHSO3H（4） 呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应 反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl, Br)产产物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。OOOClClClCl2-40+OBrOOBr2, 0稀释(86 %)SSB

27、rSIBr2AcOHI2, HgOC6H6, 0(78 %)碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代Br2, 0NHNHClNHBrBrBrBrEtOHSOCl2 (1 mol)Et2O, 0(80 %)（5） 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应呋喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应(60 %)NH+ Ac2O150 - 200 NHCCH3O(70 %)NHNa或 NaOH(浓)PhCClNNa+ONCOPhSAc2O 与 AlCl3 的混合体系SCCH3OEg 1Eg 4Eg 3Eg 2OBF3+ Ac2OOCCH3O(75%-92 %)NHENHEsp2杂化杂化sp3杂化杂化碳上酰化，正电荷处在碳上酰化，正电荷处在离域范围内，较稳定。离域范围内，较稳定。氮上酰化，正电荷氮上酰化，正电荷不处在离域范围内。不处在离域范围内。NHOO+ H2SO4 +S墨绿色 呋喃、噻吩的酰化反应在呋喃、噻吩的酰化反应在 -C上发生，而吡咯的酰化上发生，而