《肿瘤问题培训》ppt课件

1、| 1甘精胰岛素与癌症关系更新医学部 李霞2012年7月仅供内部使用| 1;.甘精胰岛素与癌症问题的甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁？起源和历史变迁？| 2| 2;.| 3甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁仅供内部使用2009201020112012起源：起源：4篇篇Diabetologia文章文章结束：结束：ORIGIN？医生的疑虑和对手片面的数据解读：医生的疑虑和对手片面的数据解读：分子安全性？乳腺癌？剂量与癌症？使用时间与癌症？至少至少7篇文章篇文章4篇篇Diabetologia的数据库研究：德的数据库研究：德国、瑞典国、瑞典2年随访年随访结果、

2、结果、 英国、英国、 苏苏格兰格兰3篇篇RCT（一项（一项5年年RCT事后分析事后分析J. Rosenstock；31项项RCT的荟萃分析的荟萃分析Home PD；ORIGIN中期分析）中期分析）ADA、AACE、IDF和和CDS声明声明FDA&EMEA声明声明至少至少 10篇文章篇文章 至少至少6篇临床前篇临床前研究研究 至少至少2篇数据库篇数据库研究研究 2篇评论篇评论 ADA和和ACS（美（美国癌症协会）共国癌症协会）共识报告识报告至少至少11篇文章篇文章 至少至少1篇临床前研篇临床前研究究 至少至少9篇数据库研篇数据库研究究瑞典3年随访结果等 1篇荟萃分析篇荟萃分析（Peter

3、 Boyle, 2011 IDF） FDA药品安全通药品安全通讯讯 CSE&CDS联合联合立场声明立场声明至少至少10篇文章篇文章1篇临床前研究篇临床前研究6篇数据库研究篇数据库研究瑞典4年随访结果3项2012 ADA发表等2项荟萃分析项荟萃分析（ADA）1篇篇RCT （ORIGIN）ADA和新英格兰杂志同步发表6月| 3;.迄今为止发表的甘精胰岛素与癌症关系研究的汇总迄今为止发表的甘精胰岛素与癌症关系研究的汇总| 4研究类型研究类型单个研究单个研究数量数量荟萃荟萃/汇总汇总分析数量分析数量合计合计主要结论主要结论临床前研究13114各研究结果不一致结果并不能推导至复杂的人体环境甘精胰

4、岛素注射后在体内迅速转化为代谢产物M1，其促有丝分裂作用与人胰岛素相似甚至更小观察性研究（数据库研究）21322一致表明不增加总体癌症风险单个研究对特殊位点肿瘤等结果不一，但荟萃分析发现不增加乳腺癌等特殊位点癌的风险因方法学问题，难以有效控制混杂因素，证据级别较低随机对照研究213不增加总体癌症风险不增加特殊位点的癌症风险学会或官方声明9-9不增加癌症风险合计45550不增加癌症风险| 4;.其中其中2012ADA发表的新数据一览发表的新数据一览3项数据库研究项数据库研究UNC新病人队列研究新病人队列研究US Kaiser研究研究北欧研究北欧研究2项新的荟萃分析项新的荟萃分析Peter Boy

5、le， et al.Autier P, et al.ORIGIN研究研究| 5| 5;.三个数据库研究三个数据库研究-甘精胰岛素不增加癌症风险甘精胰岛素不增加癌症风险| 6研究名研究名设计设计主要结果主要结果结论结论UNC新病人队新病人队列研究列研究初始甘精胰岛素的队列初始甘精胰岛素的队列（N=43306）vs.初始初始NPH的队列（的队列（N=9147）观察乳腺癌、前列腺癌、观察乳腺癌、前列腺癌、结肠癌及总体癌症风险结肠癌及总体癌症风险等的差异等的差异HR（95%CI）：乳腺）：乳腺癌癌1.1（0.7-1.8),前列前列腺癌腺癌1.2(0.7-1.9),结肠结肠癌癌0.9(0.5-1.6),

6、总体癌总体癌症症1.1(1.0-1.3)；使用；使用甘精甘精24月，乳腺癌月，乳腺癌0.7(0.2-2.5)与与NPH胰岛素比较：胰岛素比较：甘精胰岛素不增加甘精胰岛素不增加总体癌及乳腺等特总体癌及乳腺等特殊位点癌的风险殊位点癌的风险使用甘精胰岛素超使用甘精胰岛素超过过24月不增加乳腺月不增加乳腺癌风险癌风险US Kaiser研究研究曾使用曾使用NPH的患者转换的患者转换为甘精胰岛素的癌症风为甘精胰岛素的癌症风险险初始甘精胰岛素与初始初始甘精胰岛素与初始NPH比较的癌症风险比较的癌症风险观察乳腺癌、前列腺癌、观察乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌以及总体癌的结直肠癌以及总体癌的风险风险曾使用曾使用NP

7、H转换为甘转换为甘精胰岛素不增加任何精胰岛素不增加任何癌症风险癌症风险;初始甘精胰初始甘精胰岛素的乳腺癌风险岛素的乳腺癌风险1.3(95%CI:1.0-1.8)证据不支持证据不支持NPH转为转为甘精或初始甘精与乳甘精或初始甘精与乳腺癌、前列腺癌、结腺癌、前列腺癌、结直肠癌或总体癌症风直肠癌或总体癌症风险相关险相关北欧研究北欧研究包括芬兰、瑞典、挪威、包括芬兰、瑞典、挪威、丹麦、苏格兰丹麦、苏格兰150万万/患者患者-年的胰岛素年的胰岛素暴露，暴露，447821例胰岛素例胰岛素患者，患者，17800例癌症病例；例癌症病例；主要终点：乳腺癌、前主要终点：乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌，次列腺癌、结直肠

8、癌，次要：总体癌，探索：肺要：总体癌，探索：肺癌、胰腺癌癌、胰腺癌无证据表明甘精胰岛无证据表明甘精胰岛素增加乳腺癌、前列素增加乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、总腺癌、结直肠癌、总体癌、肺癌以及胰腺体癌、肺癌以及胰腺的风险的风险和其他胰岛素比较，和其他胰岛素比较，甘精胰岛素不增加总甘精胰岛素不增加总体癌或特殊位点癌的体癌或特殊位点癌的风险，再次证实了甘风险，再次证实了甘精胰岛素的安全性精胰岛素的安全性Data presented in an official ADA symposium, Jun 11, 2012, Philadelphia, US: CT-SY13 Cancer Link with

9、 InsulinData from the U.S. and Northern Europe| 6;.两个荟萃分析两个荟萃分析-甘精胰岛素不增加癌症风险甘精胰岛素不增加癌症风险14 个研究，个研究， 500 000 例患者例患者 无无证证据表明甘精胰据表明甘精胰岛岛素使用者素使用者较较非甘精胰非甘精胰岛岛素使用者增加了乳腺癌、前列癌、素使用者增加了乳腺癌、前列癌、结结直直肠肠癌或癌或总总体癌的体癌的风险风险总总体癌症体癌症 (11 个研究个研究)oSRR 0.88 (95% CI: 0.79, 0.97)结结直直肠肠癌癌 (6 个研究个研究)o0.73 (0.59, 0.91)乳腺癌乳腺癌(1

10、1 个研究个研究)o1.16 (0.97, 1.39)乳腺癌，甘精新病人乳腺癌，甘精新病人 (3 个研究个研究)o0.87 (0.27, 2.80)前列腺癌前列腺癌 (7 个研究个研究)o1.22 (0.99, 1.50)癌症癌症 : Boyle P, et al1共分析共分析40个研究，其中个研究，其中27个研究个研究发现发现糖尿病患者的乳腺癌糖尿病患者的乳腺癌风险风险增加增加27%o仅仅限于限于绝经绝经后的后的T2DM女性患者女性患者o受体重和运受体重和运动动水平的影响水平的影响在糖尿病患者中，与其他胰在糖尿病患者中，与其他胰岛岛素比素比较较， ，使用甘精胰使用甘精胰岛岛素与乳腺素与乳腺风

11、险风险增加不相增加不相关关o1.16 (0.97, 1.39)这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性乳腺癌乳腺癌 : Autier P, et al21. Boyle P, et al. Diabetes 2012;61(suppl 1):A345 1332-P; 2. Autier P, et al. Diabetes 2012;61(suppl 1):A381 1467-P.| 7;.8ORIGIN研究：研究：甘精胰岛素长期治疗不增加癌症发生风险甘精胰岛素长期治疗不增加癌症发生风险 不增加总体癌症发生风险不增加总体癌症发生风险

12、(HR 1.00 95%CI 0.88, 1.13; P=0.97) 不增加癌症死亡率不增加癌症死亡率 (HR 0.94: 95%CI 0.77, 1.15: P=0.52) 不增加特殊位点癌症风险不增加特殊位点癌症风险 （乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等）（乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等）甘精胰岛素vs.标准治疗的癌症风险8甘精胰岛素组甘精胰岛素组标准治疗组标准治疗组仅供内部使用 Data presented in an official ADA symposium, Jun 11, 2012, Philadelphia, US: CT-SY13 Cancer Link with InsulinDat

13、a from the U.S. and Northern Europe| 8;.面对如此纷杂的研究数据面对如此纷杂的研究数据我们如何辨别？我们如何辨别？| 9| 9;.认识证据等级，辨清可靠信息认识证据等级，辨清可靠信息RCT：一手证据级别的金标准：一手证据级别的金标准| 10ORIGIN为迄今为止证明甘精为迄今为止证明甘精胰岛素不增加癌症风险的最胰岛素不增加癌症风险的最有力证据有力证据| 10;.面对医生的疑虑，我们如何应对？面对医生的疑虑，我们如何应对？| 11| 11;.医生的疑虑医生的疑虑甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？ 甘精胰岛素与

14、乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？| 12临床前研究临床前研究数据库研究数据库研究疑虑来源疑虑来源| 12;.我们的应对我们的应对1甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？ 甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？| 13甘精胰岛素体内代谢甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物转化及活性代谢

15、产物M1的安全性的安全性ORIGIN研究研究证据来源证据来源| 13;.甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物Agin A, et al. Diabetes Metab 2007;33(3):20512.胰岛素胰岛素 GlyA21ArgB31intermediate胰岛素胰岛素 GlyA21 M1胰岛素胰岛素 GlyA21desB30 M2甘精胰岛素甘精胰岛素 M0A链链 GlyA21B链链 LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OHA链链 GlyA21Chain B LysB29-ThrB30-ArgB31-OHA链链 Gly

16、A21B链链 LysB29-ThrB30-OHA链链 GlyA21B链链 LysB29-OH| 14;.在在T1DM患者血浆中患者血浆中甘精胰岛素主要以甘精胰岛素主要以M1形式存在形式存在Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR 定量下限定量下限(33pmol/L)| 15;.在在T2DM患者血浆中，患者血浆中，甘精胰岛素主要以甘精胰岛素主要以M1形式存在形式存在Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P | 16;.

17、代谢产物代谢产物M1的促生长活性与人胰岛素相似的促生长活性与人胰岛素相似代代谢谢活性活性促有促有丝丝分裂活性分裂活性亲亲和力和力代代谢谢能能力力亲亲和力和力增增值值能力能力IR-AIR-BIGF-1RSOAS-2MCF-7Human insulin1.01.01.01.01.01.0M0 (glargine)GlyA21ArgB31ArgB320.60.50.74.67.65.6IMGly21ArgB310.60.50.53.63.32.9M1GlyA210.50.40.30.40.80.9M2GlyA21DesB300.50.50.50.70.70.6Sommerfeld MR, et al

18、. PloS ONE 2010 Mar 4;5(3):e9540.甘精胰岛素原型的促有丝分裂能力较人胰岛素强，但其代谢产物M1促有丝分裂能力与人胰岛素相似，且降糖能力（即代谢能力）与甘精胰岛素原型相当| 17;.| 18所以，任何以甘精胰岛素原型进行分子安全性分析的研究均是不科学的所以，任何以甘精胰岛素原型进行分子安全性分析的研究均是不科学的| 18;.我们的应对我们的应对2甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？ 甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌

19、症关系甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？| 19甘精胰岛素体内代谢甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物转化及活性代谢产物M1的安全性的安全性ORIGIN研究研究证据来源证据来源| 19;.ORIGIN证据：很难再被超越证据：很难再被超越ORIGIN能回答乳腺癌问题吗？能回答乳腺癌问题吗？能。其结果发现甘精胰岛素不增加乳腺癌风险能。其结果发现甘精胰岛素不增加乳腺癌风险Origin能回答剂量与癌症关系问题吗？能回答剂量与癌症关系问题吗？能。甘精胰岛素终点平均剂量能。甘精胰岛素终点平均剂量0.4U/Kg/d对中国人群来说已经比较大了。再去专对中国人群来说已经比较大了。再去专门设计门设计RCT研究探讨更高剂量甘精胰岛素与癌症关系几乎不可能了。若使用观研究探讨更高剂量甘精胰岛素