MDS的诊断和治疗

1、mdsmds的诊断和治疗进展的诊断和治疗进展myelodysplasticmyelodysplastic syndrome syndrome骨髓增生异常综合征 mdsmds的诊断的诊断 地西他滨用于地西他滨用于mdsmds的治疗的治疗 地西他滨的临床实验进展地西他滨的临床实验进展 病例分享病例分享什么原因引起什么原因引起mdsmdsmdsmds的发病机理目前的发病机理目前尚未完全明确尚未完全明确。按发病可能的原因主要分。按发病可能的原因主要分为以下两种为以下两种 原发性原发性mdsmds：最常见的，约占60%-70%60%-70%（既往没有暴露在危险因素中的mds) 继发性继发性mdsmds：

2、治疗上比原发更难 a. a. 之前因各种原因的肿瘤接受过放化疗; b. b. 长期暴露于工业化学试剂环境中；如苯,有机溶剂，农药等； c. c. 吸烟；虽没有充足的证据证明其与mds的关系，但吸烟的患者其mds进展为aml的危险是不吸烟患者的1.6倍。 d. d. 继发性mds患者常伴有多种染色体异常（难治）。mdsmds临床表现临床表现临床表现临床表现缺乏特异性缺乏特异性，疲劳是早期最常见的症状，疲劳是早期最常见的症状。主要特征主要特征是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响：是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响：红细胞- 最常见为缓慢进行性贫血。白细胞- 粒细胞缺乏导致反复感染和发热血小板

3、- 血小板降低致皮肤瘀斑，鼻出血，牙龈出血等体征不典型：体征不典型： 常为贫血所致面色苍白 血小板减少所致瘀斑 约10%肝脾肿大 极少淋巴结、皮肤浸润mdsmds如何如何诊断诊断- -实验室检查实验室检查外周血检查：外周血检查：血细胞计数（红、白、血小板）血细胞大小、形状是否正常血液中铁的含量（铁蛋白水平）epo水平（促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生）。骨髓骨髓检查检查目的：发现骨髓中的细胞异常情况以及染色体异常情况，帮助诊断分两部分 ：骨髓涂片和活检过程：部位骨髓抽吸，显微镜下观察骨髓中原始细胞（不成熟的）比例、细胞核中染色体异常的情况。md

4、s诊断是根据细胞形态学，包括血液和骨髓中的细胞类型和数量来进行的。根据原始细胞百分比进行根据原始细胞百分比进行mdsmds的的确诊和分型确诊和分型。诊断诊断mds mds 时的关注点时的关注点病态造血是病态造血是mds mds 诊断的核心问题诊断的核心问题,mds ,mds 的诊断临床与实验室检验缺乏特异的诊断临床与实验室检验缺乏特异性性, ,骨髓涂片与骨髓活检同时进行骨髓涂片与骨髓活检同时进行有助于观察病态造血的异常有助于观察病态造血的异常, ,易于确定易于确定造血组织的增生度、有无造血细胞定位紊乱和骨髓纤维化。造血组织的增生度、有无造血细胞定位紊乱和骨髓纤维化。大多数情况下，大多数情况下，

5、mdsmds患者的骨髓中细胞是过多的，但是，约患者的骨髓中细胞是过多的，但是，约15-20%15-20%的的mdsmds患者骨髓（患者骨髓（增生低下增生低下）细胞计数非常低，注意区分再障和）细胞计数非常低，注意区分再障和mds.mds.病态造血除形态学表现外还应有血细胞计数的异常，在病态造血除形态学表现外还应有血细胞计数的异常，在whowho标准中明确提标准中明确提出出, ,判断各系别有否发育异常的定量标准为该系有形态异常细胞的比例判断各系别有否发育异常的定量标准为该系有形态异常细胞的比例10% 10% 。诊断诊断mds mds 时的关注点时的关注点环状铁粒幼细胞：环状铁粒幼细胞：who wh

6、o 明确指出环状铁粒幼细胞明确指出环状铁粒幼细胞( (含有大量铁沉着物的有含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形) )应含铁粒应含铁粒1010个个，绕核周，绕核周1/31/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。，其百分率为占有核红细胞中百分率。血液学变化不明显而血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变有克隆性染色体变化或癌基因突变等可帮助早期诊等可帮助早期诊断断mdsmds。幼稚细胞异常定位幼稚细胞异常定位(alip):(alip):alipalip指早期粒细胞不在骨小梁旁而向小梁指早期粒细胞不在骨小梁

7、旁而向小梁中央区形成的细胞团簇如中央区形成的细胞团簇如3 3个为个为alipalip阳性阳性。alip alip 的出现先于骨髓涂片的出现先于骨髓涂片, ,可提供与其他疾病的鉴别诊断依据。可提供与其他疾病的鉴别诊断依据。alipalip在在低危低危mdsmds诊断中意义较大，但诊断中意义较大，但阳性率约阳性率约50%50%。myelodysplastic syndrome骨髓增生异常综合征 mdsmds的诊断的诊断 地西他滨用于地西他滨用于mdsmds的治疗的治疗 地西他滨的临床实验进展地西他滨的临床实验进展 病例分享病例分享mds治疗目标及治疗手段的演变输血抗生素目标支持治疗1990之前 支

8、持治疗 低甲基化药物 移植 免疫抑制剂目标改变疾病的自然进程延缓疾病进展促进总生存期低甲基化药物组蛋白乙酰化抑制剂法尼基转移酶抑制剂血管内皮生长因子拮抗剂联合治疗目标改善生活质量促进总生存期终止疾病进展?治愈?生长因子: epo, g-csf低剂量化疗目标解除症状1995之后2004至今未来mds mds 治疗策略的选择治疗策略的选择 迄今美国迄今美国fdafda批准用于批准用于mdsmds的药物已有的药物已有3 3个个: : 20042004年年5 5月月19 19 日批准的日批准的5-5-氮杂胞苷氮杂胞苷 ( azacytidineazacytidine, 5-ac, 5-ac) 2005

9、2005年年1212月月27 27 日批准的日批准的雷那度胺雷那度胺 (lenalidomide, cc -5031,revlimidcc -5031,revlimid) 20062006年年5 5月月2 2日批准的日批准的地西他滨地西他滨 ( decitabine,dacdecitabine,dac) 但在但在国内国内 仅仅地西他滨地西他滨 ( ( decitabine,dacdecitabine,dac) )获得了获得了sfdasfda的批准，于的批准，于20092009年年7 7月上市月上市 美国美国fdafda于于20102010年年3 3月批准地西他滨月批准地西他滨5 5天方案天方案

10、彻底摒弃彻底摒弃3 3天方案天方案地西他滨治疗地西他滨治疗mdsmds 基础临床试验基础临床试验v iiiiii期期d-d-00070007研究：注册试验研究：注册试验 15mg/m2 iv 维持8h 9次 q6w，中位疗程为3个 cr 9%，or 30%v md md adersonaderson 期研究期研究 20mg/m2 iv 维持1h 5次 q4w，中位疗程为8个 cr 39%，orr 81%v adopt:adopt:美国多个研究机构参与的美国多个研究机构参与的期确证研究期确证研究 20mg/m2 iv 维持1h 5次 q4w，中位疗程为5个 cr 17%，or 51%（评估的患者

11、）v mdaccmdacc， dr dr elihuelihu esteyestey，地西他滨疗效判定，地西他滨疗效判定 3个疗程时cr32% 6个疗程时cr率41.5%v md anderson md anderson 回顾性研究回顾性研究 （地西他滨（地西他滨 vsvs 强化化疗）强化化疗） cr 43 %，地西他滨组中位生存时间 22个月缓解率缓解率 crcr39% (36)39% (36)按照按照iwg iwg 标准的总缓解率标准的总缓解率81% (75)81% (75)中位达到缓解的时间中位达到缓解的时间2.3 2.3 月月crcr的中位持续时间的中位持续时间14 14 月月 ( (

12、范围范围 3 31616月月) )中位到达中位到达amlaml或死亡的时间或死亡的时间15 15 月月中位达到中位达到amlaml的时间的时间30 30 月月中位生存期中位生存期20 20 月月1-year 1-year 生存率生存率61%61%2-year 2-year 生存率生存率41%41%不良反应与既往试验数据相符kantarijan et al. ash 2007 (abstract 115); kantarjian et al. cancer 2007;109:26514mdacc iimdacc ii study:5study:5天静脉方案生存和疗效数据天静脉方案生存和疗效数据m

13、dacc ii studyadoptadopt研究研究 获得改善的时间获得改善的时间steensma , et al. ash 2007 (abstract #1450, poster604-i)22出现反应的患者中出现反应的患者中82%82%是在是在两疗程两疗程后病情好转（后病情好转（cr/cr/骨髓骨髓cr/pr/hicr/pr/hi）中位病情改善（中位病情改善（cr+mcr+pr+hicr+mcr+pr+hi）时间为时间为1.71.7个月个月截至数据发表为止，中位病情改善持续时间为截至数据发表为止，中位病情改善持续时间为1010个月个月adopt adopt 研究研究 总生存率总生存率

14、中位生存时间中位生存时间19.419.4个月个月,半 数以上的患者仍在随访期 至试验截至日期, 地西他滨治疗1年存活率66% %steensma , et al. ash 2007 (abstract #1450, poster604-i)2317 cr pts: all survived 1 yradoptmdacc ii: 46%患者hb水平提高了1g/dl或者达到非输血依赖 60%患者达到血小板缓解地西他滨治疗后减少输血依赖，改善地西他滨治疗后减少输血依赖，改善qolqoltransfusion independent (%)*dacogen疗程数02040608010001234567

15、8supportive care*至少56天未接受输血才定为不依赖输血达珂组两个疗程后非输达珂组两个疗程后非输血依赖比例明显升高血依赖比例明显升高地西他滨改善输血依赖3 3级及以上的不良反应级及以上的不良反应 (ae) (5%)(ae) (5%)事件事件地西他滨组地西他滨组 (n=99)(n=99)血液系统不良反应血液系统不良反应 (n, %)(n, %)中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症37 (37%)37 (37%)血小板减少症血小板减少症22 (22%)22 (22%)贫血贫血21 (21%)21 (21%)发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少17 (17%)17 (17%)全血细胞减

16、少症全血细胞减少症 5 (5%) 5 (5%)除了骨髓抑制，最常报道的除了骨髓抑制，最常报道的3 3级以上不良反应（不论是否与地西他滨有关）级以上不良反应（不论是否与地西他滨有关）为肺炎为肺炎(16%), (16%), 疲劳疲劳 (12%), (12%), 呼吸困难呼吸困难 (8%), (8%), 葡萄球菌性菌血症葡萄球菌性菌血症(7%), (7%), 无力无力 (5%)(5%)kantarijan et al. ash 2007 (abstract 115); kantarjian et al. cancer 2007;109:26514adoptadopt研究研究常见不良反应常见不良反应a

17、doptsteensma , et al. ash 2007 (abstract #1450, poster604-i)5 5天方案的不良反应可预见可控制天方案的不良反应可预见可控制地西他滨用于地西他滨用于mdsmds的治疗小结的治疗小结* *五天方案的缓解率高五天方案的缓解率高 缓解率缓解率crcr达达39%39%，总缓解率，总缓解率orrorr达达81%81%* *地西他滨的起效较快地西他滨的起效较快 中位病情改善（中位病情改善（cr+mcr+pr+hicr+mcr+pr+hi）时间为时间为1.71.7个月个月 82%82%有反应患者是在两疗程后病情好转有反应患者是在两疗程后病情好转* *

18、地西他滨长期疗效较好地西他滨长期疗效较好 中位生存时间中位生存时间19.419.4个月，个月，1 1年存活率年存活率66%66%* *不良反应可预见可控制不良反应可预见可控制 myelodysplastic syndrome骨髓增生异常综合征 mdsmds的诊断的诊断 地西他滨用于地西他滨用于mdsmds的治疗的治疗 地西他滨的临床实验进展地西他滨的临床实验进展地西他滨减低剂量治疗中低危地西他滨减低剂量治疗中低危mds mds 地西他滨治疗地西他滨治疗cmmlcmml国际多中心研究国际多中心研究地西他滨治疗进展性地西他滨治疗进展性cmmlcmml的的iiii期研究期研究 病例分享病例分享 每每

19、2828天每天每天天scsc给药给药dac dac 20 mg/m20 mg/m2 2 x 3d(ax 3d(a组）组）; ; 每每2828天每天每周周scsc给药给药dac 20 mg/mdac 20 mg/m2 2 x 3x 3（b b组）组） 最初最初4040例受试者例受试者 1:1 1:1 随机入组随机入组; ;其余受试者调整随机入其余受试者调整随机入组组; ; 最大数目最大数目 n = 80 n = 80 例例. .garcia-manero. blood 114:abst 119, 2009 mdacc mdacc 地西他滨减低剂量治疗中低危地西他滨减低剂量治疗中低危mds mds

20、 试验设计试验设计缓解情况缓解情况(n=54)(n=54)缓解方案a (每天) n=32(%)方案b (每周)n=22(%)cr3 (9)0pr2 (6)1 (5)mcr01 (5)hi2 (6)0总改善率7 (22)2 (9)sd 15 (47)16 (73)出现缓解的中位时间, 天 范围93 1 365 85 1 337garcia-manero. blood 114:abst 119, 2009摆脱输血依赖 摆脱输血依赖方案a(每天) (%)方案 b(每周) (%)摆脱rbc 输注依赖20 (63)15 (68)摆脱血小板输注依赖22 (69)18 (82)摆脱rbc/plt输注依赖20

21、 (63)13 (59)garcia-manero. blood 114:abst 119, 2009生存期生存期(n=54)(n=54)% 生存受试者从第一次给药到死亡时间（天）050100150200250300350400450方案 a (n=32, death=0)方案 b (n=22), death=3)100804006020censored 方案acensored 方案 b中位时间 (天)方案a: 411*方案 b: 407*log-rank 检验p-值方案 b vs 方案a: 0.0686garcia-manero. blood 114:abst 119, 2009% 无疾病进

22、展受试者时间 (天)050100150250300350400450100804006020pfs (n=54)pfs (n=54)方案 a (n=32, 不良事件=3)方案 b (n=22, 不良事件=5)censored 方案 acensored 方案 b中位时间 (天)方案a: 451*方案b: = 358log-rank 检验p-值方案 b vs 方案 a: 0.3132garcia-manero. blood 114:abst 119, 2009地西他滨治疗地西他滨治疗cmmlcmml国际多中心研究国际多中心研究患者特征患者特征患者特征(n=26， 18岁以上)cmml-165%cm

23、ml-235%中位年龄61岁 (23-82岁)女性 81%bcr/abl 阴性 (-)100 %增生性特征* 23%确诊的中位时间8个月(0-35各月)之前接受过化疗n=8#decitbine治疗后进行asct n=2 *wbc 13000/mm3 并且在确诊时有脾肿大. marcelo iastrebner et al korean, argentina细胞遗传学 (n=26， 18岁以上)正常核型n=19-7/7q- n=2+8n=1 del3q/der3n=1ty/1 n=1复杂核型n=1no metaphases n=1地西他滨治疗地西他滨治疗cmmlcmml国际多中心研究国际多中心研

24、究-疗疗效效疗疗效效 n (%)cmml (n=26)中位中位疗疗程数程数5(1-13)完全完全缓缓解解 (cr)6(23%)部分部分缓缓解解 (pr)0骨髓完全骨髓完全缓缓解解 (mcr)1(4%)血液学改善血液学改善 (hi)2(8%)疾病疾病稳稳定定6(23%)总总体改善率体改善率 (cr+pr+mcr+hi)9(35%)疾病疾病稳稳定及以上定及以上15(58%)两年两年os (%)37%向向aml 转转化化 n (%)4(15%)治治疗疗失失败败 (疾病疾病进进展或死亡展或死亡)11(42%)marcelo iastrebner et al korean, argentina地西他滨治

25、疗进展性地西他滨治疗进展性cmmlcmml的的iiii期研究期研究 2008.11-2009.62008.11-2009.6，1616家中心，家中心，4141例患者例患者2010ash. publication number: 1873 (poster board i-853), thorsten braun, groupe francophone des myelodysplasies, 基线特征基线特征比率比率中位年龄，岁中位年龄，岁7171（54-8854-88）男男 : : 女女3030：9 9cmml1cmml1， 例例cmml2cmml2， 例例17172222基础血象基础血象中位

26、中位wbcwbc中位单核细胞中位单核细胞中位骨髓原始细胞中位骨髓原始细胞29.5g/l (4.1-29.5g/l (4.1-147.3)147.3)3g/l (1.05-95.7)3g/l (1.05-95.7)10% (1-29)10% (1-29)细胞遗传学异常，例（细胞遗传学异常，例（% %）+8+8-7-718 (46.2%) 18 (46.2%) 7 71 1smg5cmsmg5cm* *， 例（例（% %）emdemd累积皮肤累积皮肤# #emdemd累积淋巴结累积淋巴结1515 (38.6%) (38.6%) 5 53 3注解： * 下颌腺 #髓外病变地西他滨治疗进展性地西他滨治

27、疗进展性cmmlcmml的的iiii期研究期研究 地西他滨治疗进展性地西他滨治疗进展性cmmlcmml是有效且安全的！是有效且安全的！2010ash. publication number: 1873 (poster board i-853), thorsten braun, groupe francophone des myelodysplasies, 疗效及生存疗效及生存比率比率cgcg改善改善crcrprpr3 31 1中位单核细胞中位单核细胞4.8g/l 4.8g/l 降至降至0.3g/l 0.3g/l 缓解者缓解者3 3程后程后smg smg 消失消失emd emd 消失消失6/15

28、 (40%)6/15 (40%)6/8 (75%) 6/8 (75%) 2 2年年osos 60%60%疗效疗效比率比率中位疗程数，次中位疗程数，次9 9（1-171-17）orr,%orr,%38.6%38.6%cr, cr, 例（例（% %）4 (10.3%) 4 (10.3%) mcrmcr8 (20.5%) 8 (20.5%) sd with hisd with hisd without hisd without hi3 (7.7%) 3 (7.7%) 18 (46%) 18 (46%) 输血依赖改善输血依赖改善rbcrbcpltplt50g/l100g/l100g/l 8 (36.4

29、%) 8 (36.4%) 3/10 (30%) 3/10 (30%) 进展到进展到amlaml6 (15.4%) 6 (15.4%) 死亡死亡进展进展败血症败血症不相关原因不相关原因7 73 33 31 1地西他滨的临床实验进展小结地西他滨的临床实验进展小结 * *地西他滨减低剂量治疗中低危地西他滨减低剂量治疗中低危mdsmds可以可以摆脱输血摆脱输血依赖依赖 * *地西他滨治疗地西他滨治疗cmmlcmml有效有效,cr,cr达达23%23%，疾病稳定及，疾病稳定及以上达以上达58%58% * *地西他滨治疗地西他滨治疗进展性进展性cmmlcmml有效且安全有效且安全,cr,cr达达10.3%

30、10.3%，orrorr达达38.6%38.6% myelodysplasticmyelodysplastic syndrome syndrome骨髓增生异常综合征 mdsmds的诊断的诊断 地西他滨用于地西他滨用于mdsmds的治疗的治疗 地西他滨的临床实验进展地西他滨的临床实验进展 病例分享病例分享黄黄，男性，男性，8282岁，岁，入院情况：入院情况： 发现贫血发现贫血8 8年，乏力头昏年，乏力头昏1 1月，加重一周门诊入院月，加重一周门诊入院 8 8年前诊断前列腺癌，术后放疗三次年前诊断前列腺癌，术后放疗三次查血：查血：wbc 4.2wbc 4.2* *10109 9/l hb75g/l

31、,plt40/l hb75g/l,plt40* *10109 9/l /l ，ret 1.4%ret 1.4%骨穿报告示：粒红比骨穿报告示：粒红比1.581.58，有核细胞增生明显活跃，粒、红，有核细胞增生明显活跃，粒、红巨三系均可见形态学异常，原粒巨三系均可见形态学异常，原粒10%10%，早幼粒，早幼粒10%10% 总前列腺特异抗原总前列腺特异抗原107.4mg/ml107.4mg/ml诊断：诊断：mds-raeb-mds-raeb- 前列腺癌术后伴全身骨转移前列腺癌术后伴全身骨转移 慢性支气管炎慢性支气管炎年龄大年龄大 合并症特殊合并症特殊地西他滨，五天方案地西他滨，五天方案 （33mg/d33mg/d5 5）合并g-csf 150ug/d氟康唑 0.2 bid阿昔洛韦0.1 tid左旋氧氟沙星胶囊 0.4