心肌损伤标志物及相关酶学解读——张健

1、心肌损伤标志物及相关酶学心肌损伤标志物及相关酶学解读解读 吉林大学第一医院吉林大学第一医院 张健张健内容生物学标志在AMI诊断中的意义传统心肌酶心肌损伤标志物肌钙蛋白的意义肌钙蛋白增高相关非MI疾病内容生物学标志在AMI诊断中的意义传统心肌酶心肌损伤标志物肌钙蛋白的意义肌钙蛋白增高相关非MI疾病AMI的诊断标准（2010）符合下列一项：1、（1）+（1/4）诊断标准 （1） 心脏生物标志 （4） 1项缺血证据 1.缺血症状 2.新缺血ECGST或LBBB 3.新Q波 4.影像学证据 心肌活力丧失或运动异常 2、突发心脏死亡+缺血证据或冠造、尸检（血栓） 3、PCI术+标志物3倍正常上限 4、C

2、ABG术+标志物5倍正常上限+ECG/冠造/影像 5、有AMI的病理学发现急性心肌梗死(MI)后心脏标志物的分泌心脏标记物升高量与心肌坏死程度成正比 French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. 心脏标志物检测的历史AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase内容生物学标志在AMI诊断中的意义传统心肌酶心肌损伤标志物肌钙蛋白的意义肌钙蛋白增高相关非MI疾病传统心肌酶传统心肌酶 传统的心肌酶谱主要

3、有： AST、CK及其同工酶、LD及其同工酶、 a-羟丁酸脱氢酶（HBDH）。传统心肌酶传统心肌酶 （一）天门冬氨酸转氨酶 天门冬氨酸转氨酶（AST），又称谷草转氨酶（GOT）,广泛存在人体各组织（肝脏、肾脏、骨骼肌、心肌内含量丰富，红细胞内AST约为血清10倍，故轻度溶血就会使测定结果升高）。 AST在AMI发生后6-12小时升高，24-48小时 达峰值，持续5天或一周。但由于AST不具备组织特异性，而且敏感性不高（AST诊断AMI敏感性77.7,特异性53.3 ）,故单纯AST升高不能诊断心肌损伤，当今医学界已不主张AST用于AMI诊断。传统心肌酶传统心肌酶 （二）乳酸脱氢酶（LD）及其同

4、工酶 乳酸脱氢酶（LD）是无氧酵解中调节丙酮酸转化为乳酸的极重要的酶，广泛存在于肝脏、心脏、骨骼肌、肺、脾脏、脑、RBC、血小板等组织细胞的胞浆和线粒体中。存在心肌中的主要LD由4个H亚基构成（LDH1）,当AMI或心肌损伤时，心肌细胞膜破裂，线粒体、胞浆内LD外露到细胞间液及释放入血中，同工酶谱分析表现为LDH1。 LD和LD1在AMI发作后8-12小时出现，48-72小时达峰值，7-12天回复正常，如果连续测定LD，对于就诊较迟CK已经恢复正常的AMI病人有一定的参考价值，故临床上常作为CK-MB的补充检测。传统心肌酶传统心肌酶 （三）a-羟丁酸脱氢酶（HBDH） 临床上还常选用HBDH作

5、为急性心肌梗死诊断指标，此酶反映以羟丁酸为底物时的LD1和LD2的作用，故常和LD联合检测。传统心肌酶传统心肌酶 （四）肌酸激酶（CK）及其同工酶 CK是心肌中重要的能量调节酶，是由M和B两个亚基组成的二聚体。其同工酶有：CK-MB、CK-BB、CK-MM。不同肌肉内同工酶的比例不同，CK-MB占心肌总CK的15 -25 。 CK早在20世纪60年代即用于诊断AMI ，1972年CK-MB首次用于临床。CK、CK-MB对于诊断AMI贡献卓著，是世界上应用的心肌损伤指标。既可以用于较早期诊断AMI，也可以用于估计梗死范围大小或再梗死。而且CK-MB高峰出现时间是否提前有助于判断溶栓是否成功。心肌

6、损伤后，谁才是是理想的心肌损伤标志物蛋白蛋白分子量分子量(KD）最早被最早被检测时间检测时间*持续可持续可检检测时间测时间灵敏度灵敏度特异性特异性脂肪酸结合蛋白（脂肪酸结合蛋白（Fatty acid binding protein）121.5-2小时小时8-12小小时时肌红蛋白（肌红蛋白（Myoglobin）161.5-2小时小时8-12小小时时心肌型肌酸激酶同功酶心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)832-3小时小时1-2天天肌钙蛋白肌钙蛋白T（Troponin T）383-4小时小时7-14天天肌酸激酶肌酸激酶(CK)964-6小时小时2-3天天天冬氨酸转氨酶天冬氨酸转氨酶(Aspartat

7、e transaminase)1036-10小时小时3-5天天乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDH）1356-10小时小时5-7天天+ French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. 内容生物学标志在AMI诊断中的意义传统心肌酶心肌损伤标志物肌钙蛋白的意义肌钙蛋白增高相关非MI疾病血清心肌损伤标志物血清心肌损伤标志物 心肌损伤标志物主要有： 肌酸激酶同工酶（CK-MB）心肌肌钙蛋白（Tn）、肌红蛋白（Mb）等。血清心肌损伤标志物血清心肌损伤标志物 （一）心肌肌钙蛋白（Tn） 心肌肌钙蛋白（cTn）有肌钙蛋白C(TnC)、肌钙蛋白I(TnI)和肌钙蛋白T(

8、TnT)。 cTn是心肌所特有的，特异性高，在正常人血清中几乎测不到，它对急性心肌梗死有较高的分辨能力，主要用于AMI的确诊。但其出现晚于肌红蛋白（Mb），在怀疑AMI的病人，建议在入院、入院后6h、12h各测1次cTn 。另外 cTn在不稳定心绞痛的监测、梗死范围大小的判断以及溶栓栓治疗的评估等方面都有极其重要的临床意义。溶栓成功的病例cTn呈双峰，第一个峰高于第二个峰。 肌钙蛋白I(TnI)或肌钙蛋白T(TnT)在AMI发作后3-4小时后升高，cTnI于11-24小时达峰值，7-10天恢复正常，cTnT于24-48小时达峰值,10-14天降至正常。血清心肌损伤标志物血清心肌损伤标志物 （二

9、）肌红蛋白（Mb） Mb是一中氧结合蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌，约占肌肉中所有蛋白的2 。 Mb分子量小，且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止， Mb是AMI发生后出现最早的可测标志物。 当AMI病人发作后，细胞质中的Mb释放入血，2小时即升高。6-9小时达峰值，24-36小时恢复至正常水平。 Mb的阴性预测价值为100 ，在胸痛发作2-12小时内，如Mb阴性可排除AMI。而且Mb消除很快，因而还是判断再梗死的良好指标。血清心肌损伤标志物血清心肌损伤标志物 （三）肌酸激酶同工酶（CK-MB） CK-MB在AMI发生后4-6小时即可升高，24小时达峰值，48-72小时恢复正常，CK半

10、寿期10-12小时。CK-MB的特异性和敏感性都高于总CK，故CK-MB和CK总酶常同时测定，这样更有助于疾病的诊断和病情进展的分析。肌钙蛋白是最佳诊断心肌损伤标志物 2007年ESC 指南 心脏肌钙蛋白是最佳的诊断心肌损伤的标志物 比传统心脏酶谱（如CK和CKMB）有更好的灵敏度和特异性 肌红蛋白对于心肌细胞损伤的灵敏度和特异性不佳，ESC不推荐用于常规诊断和危险分层 肌钙蛋白诊断心肌梗死的参考值应使用健康人群99百分位参考值 99百分位参考值的检测偏异度应小于10 肌钙蛋白检测的血样应正确采集 应在60分钟内得到检测结果 如果初次检测阴性，应在612小时内复查 结合其他心肌缺血症状（胸痛，

11、ST段改变），肌钙蛋白阳性可诊断心梗ACS 诊断过程中肌钙蛋白的使用2007年ESC指南推荐 诊断流程 Europeon Heart Journal (2007)28,1598-1660就诊询问病史心电图生化检测危险分层诊断治疗胸闷，胸痛怀疑ACS（急性冠脉综合症）持续ST段抬高ST/T段异常心电图正常Troponins阳性Troponins阴性X2 高危 低危 非ST段抬高心梗 不稳定性心绞痛介入治疗 非介入治疗ST段抬高心梗（STEMI）再灌注内容生物学标志在AMI诊断中的意义传统心肌酶心肌损伤标志物肌钙蛋白的意义肌钙蛋白增高相关非MI疾病肌钙蛋白生理 (Troponin)肌纤维由平行的粗

12、丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成 肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在（由三种不同基因的亚基组成）肌钙蛋白C结合Ca离子 存在于骨骼肌和心肌肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基 仅存在于心肌中肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基, 推动肌肉收缩仅存在于心肌中心 肌 纤 维 心肌肌钙蛋白（cTn）是心肌细胞收缩的调节蛋白 。1965年发现“促进肌球蛋白聚合因子”后来被定义为“肌钙蛋白Cardiac troponin,cTn ” 1973年命名3个组分肌钙蛋白C,肌钙蛋白I，肌钙蛋白T(C代表钙结合,I代表抑制,T代表原肌球蛋白) 目前，用于ACS实验室诊断的是c

13、TnT和cTnI。 cTnT和cTnI对心肌损伤或坏死有高度的敏感性和特异性 ，已成为诊断心肌损伤特别是心肌梗死的“金标准”。 由于cTnI分子量小，在AMI时更易弥散入血，这可能是cTnI在AMI早期敏感性较高的原因。cTnT分子量稍大，其血浓度增高出现略晚，但持续时间长，表明cTnT检测AMI窗口较cTnI更宽。 cTnT的特异性(74-96%)比cTnI(93-99%)略低，因在肌病、肾衰时也可阳性，而此时cTnI一般为阴性。 在AMI后30天死亡率的预报方面，cTnT优于cTnI。肌钙蛋白生理 (Troponin)2012年11月12日美国心脏病学会杂志（J Am Coll Cardi

14、ol）在线发表了“解读肌钙蛋白升高临床实践意义的专家共识”（以下简称“共识”），以指导临床医师何时进行肌钙蛋白检测以及如何解读其结果。 共识文件强调,最重要的一点就是：要知道肌钙蛋白升高只是一个检验结果，表示可能发生心肌坏死，检验本身或检验结果并不表示任何病因。心肌肌钙蛋白升高在心梗中的意义cTnTcTnT和和cTnIcTnI不仅与心肌缺血有关，同时也与非缺血性心脏疾病有关不仅与心肌缺血有关，同时也与非缺血性心脏疾病有关（如心肌心包炎、毒性心肌损伤或严重的心肌负荷过重等）（如心肌心包炎、毒性心肌损伤或严重的心肌负荷过重等）约约1/51/5急诊患者急诊患者cTncTn升高，但大部分患者无升高，但

15、大部分患者无ACSACS引起引起cTncTn升高的原因除心肌缺血外，还包括左室劳损、肌肉升高的原因除心肌缺血外，还包括左室劳损、肌肉创伤、肾清除率受损及其他机制创伤、肾清除率受损及其他机制高敏肌钙蛋白可早期筛选出高敏肌钙蛋白可早期筛选出NSTEMINSTEMIcTncTn的结果判断应结合临床证据的结果判断应结合临床证据即使即使cTncTn结果只是轻度升高，结果只是轻度升高，cTncTn的升高对预后的影响也是非的升高对预后的影响也是非常重要的，应积极调查潜在的引起其升高的原因常重要的，应积极调查潜在的引起其升高的原因内容生物学标志在AMI诊断中的意义传统心肌酶心肌损伤标志物肌钙蛋白的意义肌钙蛋白

16、增高相关非MI疾病引起引起cTn升高的原因升高的原因引起引起cTn的病因的病因细胞凋亡、坏死、细胞膜改变细胞凋亡、坏死、细胞膜改变cTn升高的影响因素升高的影响因素u男性升高幅度更大男性升高幅度更大u随年龄和肾功能不全增高随年龄和肾功能不全增高u与与BMI及左室大小相关及左室大小相关导致肌钙蛋白升高非MI可能病因 血液cTn 水平与可能病因的关系急诊就诊患者急诊就诊患者cTn升高的原因升高的原因Acute non-ACS-related cTn elevationn Myopericarditisn Acute pulmonary embolismn Acute heart failuren

17、Tachyarrhythmiasn SpesisChronic non-ACS-related cTn elevationn Stable coronary artery diseasen Stable chronic heart failuren Diabetesn Chronic pulmonary arterial hypertension n Chronic kidney disease急、慢性肾功能不全重度充血性心衰高血压危象心动过速或过缓肺栓塞，严重肺动脉高压感染性疾病，如心肌炎急性神经系统疾病，如卒中和蛛网膜下腔出血动脉疾病，主动脉瓣疾病或肥厚性性疾病心肌受损、心脏起搏、心肌消融

18、、心脏复律、心肌活检甲状腺功能减退心尖球形综合症浸润性疾病，如淀粉样变性、血色素沉着、结节病和硬皮病药物中毒，如阿霉素，赫赛丁、蛇毒烧伤，且面积大于30%横纹肌溶解重症患者，如呼吸衰竭、脓毒症高敏肌钙蛋白升高鉴别诊断2011 ESC NSTEMI指南病因一：急性病因一：急性心力衰竭心力衰竭ADHERE注册研究发现， 6.2患者急性失代偿性心力衰竭患者肌钙蛋白阳性，他们的共同特点是入院时收缩压较低、左室射血分数低。与肌钙蛋白阴性的心衰患者相比，肌钙蛋白阳性者住院期间死亡率较高（8.0 vs. 2.7），是死亡的独立预测因素。急性心力衰竭患者肌钙蛋白水平升高的原因目前尚无定论，推测可能与心室前负荷

19、增加引起心肌受牵拉损伤导致肌钙蛋白释出有关。一项小规模的研究发现，心衰的基础病因不同也影响肌钙蛋白水平。扩张型心肌病心力衰竭者的基础肌钙蛋白水平低于缺血性心肌病心力衰竭患者。急性心力衰竭与慢性心力衰竭患者的肌钙蛋白升高发生率、升高幅度、动态变化有无区别，目前尚无资料。 病因二：心包炎病因二：心包炎和心肌炎和心肌炎心外膜组织中没有肌钙蛋白，但在急性心包炎患者中，肌钙蛋白升高的发生率为3249，原因是心外膜心肌受到炎症反应的影响。肌钙蛋白升高反映心肌也存在炎症病灶，因此急性心包炎如果合并心肌炎症（弥漫性或节段性室壁运动异常或肌钙蛋白升高），则称为急性心肌心包炎。心肌心包炎患者多年龄较轻、男性多见、

20、多有近期内发热史并合并胃肠道症状、合并肌痛和入院时ST段抬高较常见，而且多见左室射血分数降低和心律失常。 病因三：心动过速病因三：心动过速临床实践观察到，即使在无器质性心脏病患者，室上性心动过速发作持续时间长可引起血清肌钙蛋白水平升高。单纯心动过速引起肌钙蛋白升高的发生率目前报道不一致（2848不等）。这是因为单纯心动过速患者很少进行冠脉造影、运动负荷试验和血流动力学测定以及动态观察肌钙蛋白水平等检查，因此难以得到单纯心动过速引起肌钙蛋白升高的确切发生率。心动过速引起肌钙蛋白升高的机制仍不明确，可能因素有：心动过速期间心脏舒张期缩短导致内膜下缺血；心率快导致耗氧量增加引起相对性心肌缺氧损伤；动

21、物实验提示心肌纤维受牵拉可能是心动过速导致肌钙蛋白升高的另一个主要原因。 病因四：应激性病因四：应激性心肌病心肌病指严重精神或躯体应激下出现一过性左室功能障碍的疾病 。典型的应激性心肌病多发生于老年女性 。患者常表现为持续的缺血性胸痛或呼吸困难，ECG 示胸前导联ST段轻度抬高，多数患者还伴有cTn 水平轻度上升。机制尚不明确，可能与儿茶酚胺诱导的心肌顿抑、心外膜多支血管或微血管痉挛、以及局灶型心肌炎有关。 病因五：心脏病因五：心脏相关手术相关手术1、射频消融治疗的心律失常患者血清cTn可轻度升高,检测多为弱阳性,其原因是高频消融、体外电转直接损伤心肌引起cTn升高,但这种升高无预后判断意义。

22、2、经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后往往发现患者cTn轻度升高,心脏手术后也总伴有轻度cTn升高, 这些cTn无疑来源于心脏,但其病理机制和预后意义仍然不明确。3、冠状动脉搭桥(CABG)围手术期心肌梗死和“正常”心肌细胞损伤(如不完全心脏保护、灌注损伤和直接外科损伤)引起的cTn升高很难区分。病因六：肾病相关病因六：肾病相关 肾衰竭和终末期肾病：cTn升高可长期存在，机制可能是各种原因引起的心肌微损伤或微梗死。如果终末期肾病患者在出现急性心脏事件前已有cTn升高，则需有6-9h重复检查cTn升高20%才能确定急性心肌缺血。病因七：肺动脉疾病病因七：肺动脉疾病 急性肺栓塞：原因可能包括灌注通气不成比