第八章凋亡--五年制

1、 细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)病理生理教研室病理生理教研室张张 敏敏apoptosisn概述概述n凋亡与疾病凋亡与疾病n凋亡在疾病防治中的意义凋亡在疾病防治中的意义n凋亡的发生机制凋亡的发生机制n凋亡细胞的转归凋亡细胞的转归1.1. 研究历史和概念研究历史和概念2. 2. 形态学改变（凋亡与坏死区别）形态学改变（凋亡与坏死区别）3. 3. 生理性与病理性细胞凋亡生理性与病理性细胞凋亡4. 4. 凋亡的诱导因素与抑制因素凋亡的诱导因素与抑制因素5. 5. 凋亡的分期凋亡的分期第一节第一节 概概 述述apoptosis概概 述述1.1 1.1 研究历史和概念研究历史和概念 细胞程序性死亡

2、细胞程序性死亡（programmed cell death, PCD ）生长发育过程生长发育过程生理死亡现象生理死亡现象胚胎正常发育所必需胚胎正常发育所必需 1972年年Kerrapoptosis概概 述述apoptosis概念概念概概 述述 凋亡凋亡(apoptosis) 在在体内外因素体内外因素诱导下，由诱导下，由基因严基因严格调控格调控而发生的而发生的自主性自主性细胞有序死亡。细胞有序死亡。程序性死亡程序性死亡（programmed cell death, PCD）apoptosis概概 述述20022002年年诺贝尔诺贝尔生理学生理学或或医学医学奖，表彰他们在研究奖，表彰他们在研究器官

3、发育器官发育和和程序性细胞死亡程序性细胞死亡方面所作出的突出贡献。方面所作出的突出贡献。1.2 1.2 形态学改变形态学改变n细胞细胞膜膜的变化：细胞膜出芽、空泡化的变化：细胞膜出芽、空泡化n细胞细胞质质的变化：胞质浓缩、体积缩小的变化：胞质浓缩、体积缩小 线粒体、线粒体、内质网内质网扩大扩大n细胞细胞核核的变化：染色质浓缩、边集，核碎片的变化：染色质浓缩、边集，核碎片n凋亡小体凋亡小体形成形成apoptosis概概 述述凋亡细胞的电镜照片1.3 生理性与病理性细胞凋亡生理性与病理性细胞凋亡u确保正常生长发育确保正常生长发育u维持维持内环境稳定内环境稳定（清除受损、衰老、突变的细胞）（清除受损

4、、衰老、突变的细胞）u发挥积极的防御功能（清除病毒）发挥积极的防御功能（清除病毒） apoptosis概概 述述生理意义生理意义特点：定时、定点、定量特点：定时、定点、定量1.3 生理性与病理性细胞凋亡生理性与病理性细胞凋亡 凋亡凋亡过多过多或或过少过少都都可引起疾病发生。可引起疾病发生。apoptosis概概 述述病理意义病理意义CTL正在诱导肿瘤细胞凋亡正在诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞肿瘤细胞细胞毒细胞毒T淋巴细胞淋巴细胞该死的不死该死的不死（肿瘤）（肿瘤）不该死的死了不该死的死了（心衰）（心衰）1.4 1.4 凋亡的诱导因素与抑制因素凋亡的诱导因素与抑制因素细胞因子细胞因子：IL-2、神经生

5、长因子、神经生长因子某些激素某些激素：ACTH、睾丸酮、雌激素等防止靶细胞凋亡、睾丸酮、雌激素等防止靶细胞凋亡某些二价金属阳离子、药物、病毒某些二价金属阳离子、药物、病毒（EBEB病毒）病毒）抑制性因素：抑制性因素：诱导性因素：诱导性因素：凋亡程序的启动者凋亡程序的启动者激素和生长因子激素和生长因子失衡失衡 如：糖皮质激素诱导淋巴细胞凋亡如：糖皮质激素诱导淋巴细胞凋亡理化因素理化因素：射线、高温、强酸、强碱、抗癌药物：射线、高温、强酸、强碱、抗癌药物免疫性因素免疫性因素 如：细胞毒如：细胞毒T T淋巴细胞淋巴细胞 颗粒酶颗粒酶 B B 靶细胞凋亡靶细胞凋亡微生物学因素微生物学因素：细菌、病毒及

6、其毒素：细菌、病毒及其毒素apoptosis概概 述述凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体或直接作用受体或直接作用信号转导信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活激活CaspasesCaspases激活激活巨噬巨噬细胞细胞吞噬吞噬分解分解凋亡凋亡细胞细胞诱导期诱导期执行期执行期消亡期消亡期1.5 1.5 分期分期apoptosis概概 述述apoptosisn概述概述n凋亡与疾病凋亡与疾病n凋亡在疾病防治中的意义凋亡在疾病防治中的意义n凋亡的发生机制凋亡的发生机制n凋亡细胞的转归凋亡细胞的转归第二节第二节 凋亡的发生机制凋亡的发生机制n主要信号转导通路主要信号转导通路n重要酶学

7、变化重要酶学变化n主要相关基因主要相关基因2.1 主要信号转导通路主要信号转导通路n死亡受体通路死亡受体通路n线粒体通路线粒体通路apoptosis发生机制发生机制2.1.1 死亡受体通路（外凋亡通路）死亡受体通路（外凋亡通路）n配体配体 + + 死亡受体死亡受体 受体三聚体化受体三聚体化n受体的胞内部分受体的胞内部分 + FADD + procaspase-8死亡诱导信号复合物死亡诱导信号复合物 (DISC)激活激活caspase-8激活激活caspase-3，7凋亡凋亡BidtBid破坏线粒体破坏线粒体释放释放Cyto-Capoptosis发生机制发生机制apoptosis发生机制发生机制

8、死亡诱导信号复合物死亡诱导信号复合物凋亡酶体复合物凋亡酶体复合物Caspase-7Caspase-7促凋亡因子促凋亡因子2.1.2 2.1.2 线粒体通路（内凋亡通路）线粒体通路（内凋亡通路）n线粒体内膜通透性增大：通透转换孔线粒体内膜通透性增大：通透转换孔PTPPTP开放开放n线粒体内膜跨膜电位线粒体内膜跨膜电位( (mm) )下降下降使其通透性使其通透性apoptosis发生机制发生机制apoptosis发生机制发生机制死亡诱导信号复合物死亡诱导信号复合物Caspase-9凋亡酶体复合物凋亡酶体复合物Caspase-7Caspase-7Bid: Bcl-2家族的促凋亡因子；家族的促凋亡因子

9、；AIF:凋亡诱导因子凋亡诱导因子Smac：第二个源于线粒体的胱天蛋白酶激活因子第二个源于线粒体的胱天蛋白酶激活因子EndoGEndoG: 核酸内切酶核酸内切酶G apoptosis发生机制发生机制凋亡凋亡诱导因素诱导因素线粒体线粒体跨膜电跨膜电位位线粒体线粒体PTPPTP开放开放AIF释放释放潜在潜在DNase活化活化DNase细胞凋亡细胞凋亡线粒体通路线粒体通路 procaspase-9+ Apaf-1 + dATP + Cyto-C凋亡酶体复合物，激活凋亡酶体复合物，激活caspase-9激活激活caspase-3，7（内凋亡通路）（内凋亡通路）n释放促凋亡物质：释放促凋亡物质：Cyto

10、-C、AIF等。等。促进促进SMAC/Diablo释放释放EndoG释放释放（详见下张）（详见下张）（详见下张）AIF的促凋亡机制的促凋亡机制n氧化氧化NADH超氧阴离子超氧阴离子激活凋亡的激活凋亡的线粒体通路线粒体通路nAIF被线粒体释放后被线粒体释放后其他线粒体其他线粒体PTP开开放放Cyto-C、AIF释放释放n不依赖不依赖caspase的的DNA酶切酶切活性，将活性，将DNA裂解为裂解为50 kb的大片段的大片段SMAC/DiablonSMAC/Diablo被释放到细胞浆被释放到细胞浆n与与IAPs结合并使其失活结合并使其失活SMAC：第二个源于线粒体的胱天蛋白酶激活因子第二个源于线粒

11、体的胱天蛋白酶激活因子IAPs（凋亡（凋亡蛋白抑制因子）蛋白抑制因子）：遏制遏制Caspase 3,7,9的活性，的活性， 阻遏凋亡。阻遏凋亡。因此，因此，SMAC/Diablo的功能：促凋亡的功能：促凋亡核酸内切酶核酸内切酶G（EndoG）：）： 由细胞核基因编码，正常时于线粒体。由细胞核基因编码，正常时于线粒体。 线粒体损伤时进入细胞核，切割线粒体损伤时进入细胞核，切割DNA。2.2.凋亡的发生机制凋亡的发生机制n主要信号转导通路主要信号转导通路n重要酶学变化重要酶学变化n主要相关基因主要相关基因2.2 重要酶学变化重要酶学变化n内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶（DNase ）n凋亡蛋白酶

12、凋亡蛋白酶（caspases）apoptosis发生机制发生机制2.2 重要酶学变化重要酶学变化n凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶（caspases ）apoptosis发生机制发生机制 是一组对底物的是一组对底物的天冬氨酸天冬氨酸部位有特部位有特异水解作用，其活性中心含异水解作用，其活性中心含半胱氨酸半胱氨酸的的蛋白水解酶。蛋白水解酶。(2)(2)分子结构特征分子结构特征无活性无活性凋亡蛋白酶前体凋亡蛋白酶前体 ( Procaspases)形式存在。形式存在。在在Procaspases的的N端均含有一段端均含有一段前区域前区域。一分子一分子Pro-caspase只能分裂产生只能分裂产生1个个大亚基和大亚

13、基和1个个小小亚基亚基 。二个分子的。二个分子的Pro-caspase裂解后形成裂解后形成2个大亚基个大亚基（1720KD）和）和2个小亚基（个小亚基（1012KD）,共同组成的共同组成的杂四聚体，为杂四聚体，为caspase活性形式活性形式。在大亚基的在大亚基的C端端均含有均含有活性中心活性中心，其中，其中半胱氨酸半胱氨酸是必是必需氨基酸，作用部位都在需氨基酸，作用部位都在天冬氨酸残基后天冬氨酸残基后的位点。的位点。apoptosis发生机制发生机制(3)(3)作用作用2、水解蛋白质结构，形成凋亡小体水解蛋白质结构，形成凋亡小体3、激活凋亡相关活性蛋白（如其他激活凋亡相关活性蛋白（如其他ca

14、spase） 水解水解ICADICAD( (凋亡蛋白酶激活的凋亡蛋白酶激活的DNADNA酶抑制物酶抑制物) )水解凋亡抑制物水解凋亡抑制物（Bcl-2Bcl-2）1 1、灭活凋亡抑制物、灭活凋亡抑制物水解细胞质骨架蛋白水解细胞质骨架蛋白水解细胞核骨架蛋白水解细胞核骨架蛋白（核纤层蛋白）（核纤层蛋白）4 4、使线粒体内膜电位降低、使线粒体内膜电位降低5 5、Bid tBidBid tBid：线粒体释放促凋亡因子。：线粒体释放促凋亡因子。n使抑制凋亡因子失活，使抑制凋亡因子失活，如如CAD/ICADn破坏细胞结构：如破坏细胞结构：如Lamina（核纤层）蛋白（核纤层）蛋白核裂解；核裂解；细胞骨架蛋

15、白细胞骨架蛋白n激活凋亡相关活性蛋白激活凋亡相关活性蛋白（如其他（如其他caspase）n使线粒体内膜电位降低使线粒体内膜电位降低n活化活化Bidcaspasecaspase 如何杀死细胞？如何杀死细胞？apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控CAD：凋亡蛋白酶激活的：凋亡蛋白酶激活的DNA酶酶分类分类n起始起始凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶(长长N端端)：如：如 caspase-8，9，2，10n效应效应凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶(短短N端端) ：能水解特定蛋白底物，如：能水解特定蛋白底物，如 caspase-3，6 ，7 n与炎症有关的与炎症有关的凋亡蛋白酶：参与多种促炎细胞因子的

16、凋亡蛋白酶：参与多种促炎细胞因子的成熟，主要与炎症信号的产生和免疫调节有关。包括成熟，主要与炎症信号的产生和免疫调节有关。包括caspase-1，4，5，11，12，13，14apoptosis发生机制发生机制2.2 重要酶学变化重要酶学变化n内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶（DNase）n凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶（caspases）apoptosis发生机制发生机制n 内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶（DNase ）作用作用：切割染色质：切割染色质DNA分类分类：Ca2+、Mg2+依赖性依赖性和和非依赖性非依赖性核酸内切酶核酸内切酶2.2 重要酶学变化重要酶学变化apoptosis发生机制发生机

17、制1 1、DNase: :不依赖不依赖caspasecaspase的的DNADNA酶切酶切活性，活性， 但需但需AIFAIF激活，激活， 将将DNADNA裂解为裂解为50 kb50 kb的大片段。的大片段。ICAD (凋亡蛋白酶激活的凋亡蛋白酶激活的DNA酶抑制物酶抑制物)CAD (凋亡蛋白酶激活的凋亡蛋白酶激活的DNA酶酶)2、CAD（凋亡蛋白酶激活的（凋亡蛋白酶激活的DNA酶）：酶）：形成形成bp数为数为180bp的整倍数的片断的整倍数的片断凋亡细胞凋亡细胞DNA链断裂示意图链断裂示意图凋亡细胞核酸内凋亡细胞核酸内切酶将切酶将DNA链切链切断，形成断，形成bp数数为为180bp的整倍的整倍

18、数的片断数的片断染色体细丝染色体细丝放大后的核小放大后的核小体及其连接体及其连接DNA电泳结果电泳结果正常正常凋亡凋亡坏死坏死细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变 特点：特点：含半胱氨酸含半胱氨酸的的天门冬氨酸天门冬氨酸特异水解酶特异水解酶apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控-和凋亡有关的两个酶和凋亡有关的两个酶n DNase（核酸内切酶）（核酸内切酶）作用：切割染色质作用：切割染色质DNA（在核小体的连接区在核小体的连接区）特点：特点：Ca2+/Mg2+增强活性，增强活性，Zn2+抑制其活性抑制其活性n Caspases （凋亡蛋白酶）（凋亡蛋白酶）作用：作用：

19、1 、灭活凋亡抑制物、灭活凋亡抑制物 如如ICAD(凋亡蛋白酶激活的凋亡蛋白酶激活的DNA酶抑制物酶抑制物)2、水解蛋白质结构，形成凋亡小体、水解蛋白质结构，形成凋亡小体3、水解凋亡相关活性蛋白：、水解凋亡相关活性蛋白：caspase、Bid总结总结4、使线粒体内膜电位降低、使线粒体内膜电位降低2. 凋亡的发生机制凋亡的发生机制n主要信号转导通路主要信号转导通路n重要酶学变化重要酶学变化n主要相关基因主要相关基因 抑制凋亡基因抑制凋亡基因：Bcl-2，IAP家族家族 等等 促进凋亡基因促进凋亡基因：wt p53，Bax，Bid，AIF 等等 双向调控基因双向调控基因：c-myc等等3、凋亡相关

20、基因凋亡相关基因apoptosis发生机制发生机制IAP抑制抑制Caspase 。tBidtBid通过线粒体促进凋亡通过线粒体促进凋亡AIF(凋亡诱导因子凋亡诱导因子)的促凋亡机制的促凋亡机制n氧化氧化NADH超氧阴离子超氧阴离子激活凋亡的激活凋亡的线粒体通路线粒体通路nAIF被线粒体释放后被线粒体释放后其他线粒体其他线粒体PTP开开放放Cyto-C、AIF释放释放n不依赖不依赖caspase的的DNA酶切酶切活性，将活性，将DNA裂解为裂解为50 kb的大片段的大片段apoptosis发生机制发生机制死亡诱导信号复合物死亡诱导信号复合物Caspase-9凋亡酶体复合物凋亡酶体复合物Caspa

21、se-7Caspase-7Bid: Bcl-2家族的促凋亡因子；家族的促凋亡因子；AIF:凋亡诱导因子凋亡诱导因子Smac：第二个源于线粒体的胱天蛋白酶激活因子第二个源于线粒体的胱天蛋白酶激活因子EndoGEndoG: 核酸内切酶核酸内切酶G 抑制凋亡基因抑制凋亡基因：Bcl-2，IAP家族家族 等等 促进凋亡基因促进凋亡基因：wt p53，Bax，Bid，AIF 等等 双向调控基因双向调控基因：c-myc等等3、凋亡相关基因凋亡相关基因apoptosis发生机制发生机制IAP抑制抑制Caspase 。tBidtBid通过线粒体促进凋亡通过线粒体促进凋亡Bcl-2家族家族的同源基因和蛋白的同源

22、基因和蛋白 抗抗凋亡作用凋亡作用：Bcl-2，Bcl-XL等。等。 促促凋亡作用凋亡作用：Bax，Bid，Bad，Bcl-Xs等。等。 BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相家族的蛋白与蛋白相互作用互作用调节着细胞的存活与凋亡。调节着细胞的存活与凋亡。例如与例如与Bax的结合，使的结合，使Bax失活失活Bcl-2家族家族:apoptosis发生机制发生机制BidtBid: 激活线粒体通路激活线粒体通路Bcl-2 Bcl-2基因是细胞凋亡研究中基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因最受重视的

23、癌基因之一之一,其表达的蛋白质其表达的蛋白质Bcl-2蛋白最初发现于蛋白最初发现于B-淋巴细淋巴细胞瘤胞瘤/白血病白血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2, Bcl-2)而得名，与线虫而得名，与线虫ced9基因表达的基因表达的Ced-9分子在结构上分子在结构上有同源性，具有抗凋亡作用。有同源性，具有抗凋亡作用。 Bcl-2的高表达能的高表达能阻抑阻抑多种凋亡诱导因素所引发多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如的细胞凋亡。如-射线、糖皮质激素、热休克、多射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。种化疗药物。3.1 抑制凋亡基因抑制凋亡基因apoptosis发生机制发生机制Bc

24、l-2 抗凋亡机制与线粒体功能有关抗凋亡机制与线粒体功能有关l阻止线粒体膜电位下阻止线粒体膜电位下 降及降及PTP开放开放 l抑制线粒体释放促凋亡抑制线粒体释放促凋亡 蛋白质蛋白质l结合结合Apaf-1 和和 caspase-9， 并维持其非活化状态并维持其非活化状态, 抑抑 制凋亡蛋白酶的激活制凋亡蛋白酶的激活l维持维持线粒体线粒体内内钙稳态钙稳态apoptosis发生机制发生机制Caspase-9凋亡酶体凋亡酶体复合物复合物p53基因基因wt p53（野生型野生型p53） 修复受损的修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡，如修复失败则诱导细胞凋亡突变的突变的p53 失活的失活的p53丧

25、失丧失监视监视DNA损伤的功能损伤的功能射线，毒素射线，毒素p53蛋白蛋白+细胞凋亡细胞凋亡3.2 促进凋亡基因促进凋亡基因抑制凋亡抑制凋亡修复修复促进凋亡促进凋亡apoptosis发生机制发生机制Fas基因的启动子3.3 双向调控基因双向调控基因C-myc gene是一种癌基因，是一种癌基因， C-myc蛋白是一种转蛋白是一种转录调节因子，且具有录调节因子，且具有双向调节双向调节作用，是调控细胞周作用，是调控细胞周期的主要基因。期的主要基因。在在生长因子生长因子充足时主要激活介导细胞充足时主要激活介导细胞增殖增殖的基因；的基因；反之激活反之激活凋亡凋亡基因。基因。 C-mycapoptosi

26、s发生机制发生机制apoptosisn概述概述n凋亡与疾病凋亡与疾病n凋亡在疾病防治中的意义凋亡在疾病防治中的意义n凋亡的发生机制凋亡的发生机制n凋亡细胞的转归凋亡细胞的转归第三节第三节 凋亡细胞的转归凋亡细胞的转归凋亡细胞的识别与吞噬凋亡细胞的识别与吞噬 凋亡细胞凋亡细胞膜表面的膜表面的磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸(PS) + 吞噬细胞吞噬细胞膜表面膜表面PS受体受体 血栓反应蛋白血栓反应蛋白(TSP)和和粘附糖蛋白粘附糖蛋白磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸（PSPS） apoptosisn概述概述n凋亡与疾病凋亡与疾病n凋亡在疾病防治中的意义凋亡在疾病防治中的意义n凋亡的发生机制凋亡的发生机制n凋亡细

27、胞的转归凋亡细胞的转归细胞凋亡与疾病的关系细胞凋亡与疾病的关系 该该“死死”的细胞不死；的细胞不死； 不该不该“死死”的细胞却死了的细胞却死了也就是说无论也就是说无论凋亡不足凋亡不足或或凋亡过度凋亡过度都可都可以导致疾病的发生。以导致疾病的发生。第四节第四节 凋亡与疾病凋亡与疾病n细胞凋亡不足细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病，：肿瘤，自身免疫病，病毒感染病毒感染n细胞凋亡过度细胞凋亡过度：艾滋病，心肌缺血，：艾滋病，心肌缺血，心力衰竭，血液系统疾病心力衰竭，血液系统疾病n不足与过度并存不足与过度并存：动脉粥样硬化：动脉粥样硬化凋亡与疾病凋亡与疾病肿瘤肿瘤 细胞增殖过快及凋亡过少均在肿瘤细胞增殖过

28、快及凋亡过少均在肿瘤的发生中起了重要作用。的发生中起了重要作用。 p53突变，突变，Bcl-2的高表达在许多肿的高表达在许多肿瘤中都存在。瘤中都存在。3.1 细胞凋亡不足细胞凋亡不足apoptosis凋亡与疾病凋亡与疾病Cancer TypesChemicalsVirusesRadiationMutatep53 Gene膀胱膀胱血液血液脑脑乳腺乳腺结肠结肠食道食道肝肝肺肺脾脾甲状腺甲状腺致癌物使致癌物使p53p53突变突变apoptosis凋亡与疾病凋亡与疾病 肿瘤类型肿瘤类型 Bcl-2基因过度表达频率基因过度表达频率(%) 结肠结肠-直肠癌直肠癌 92 咽咽 癌癌 85 骨骨 髓髓 癌癌

29、80 乳乳 腺腺 癌癌 70 非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤 65-70 胃胃 癌癌 60-70 前列腺癌前列腺癌 30-60 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 30-35 肺癌肺癌(小细胞肺癌小细胞肺癌) 20(80)Bcl-2基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率(%) 由由HIV感染引起，其关键是感染引起，其关键是CD4+淋巴细胞淋巴细胞被破坏，导致被破坏，导致CD4+淋巴细胞显著减少淋巴细胞显著减少，相关免，相关免疫功能缺陷。疫功能缺陷。艾滋病艾滋病3.2 细胞凋亡过度细胞凋亡过度（AIDS）apoptosis凋亡与疾病凋亡与疾病HIV感染导致感染导致CD4+淋

30、巴细胞凋亡的相关因素：淋巴细胞凋亡的相关因素：1）HIV的基因产物的基因产物gp120能直接启动能直接启动CD4+淋巴细胞淋巴细胞 的死亡程序的死亡程序2）合胞体形成）合胞体形成3）Fas基因表达上调基因表达上调4）T细胞激活：激活诱导的细胞凋亡细胞激活：激活诱导的细胞凋亡5）细胞因子：受感染的）细胞因子：受感染的M释放释放TNF增多增多6）tat蛋白：蛋白： 诱导诱导CD4+淋巴细胞产生氧自由基，淋巴细胞产生氧自由基， 增强增强 Fas表达表达7）慢性感染时，受感染）慢性感染时，受感染CD4+淋巴细胞作为效应细胞，淋巴细胞作为效应细胞，可增强未感染的可增强未感染的CD4+淋巴细胞对凋亡的敏感

31、性淋巴细胞对凋亡的敏感性apoptosis凋亡与疾病凋亡与疾病3.3 细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 由于细胞类型的差异，各种细胞在致病因子作由于细胞类型的差异，各种细胞在致病因子作用下，有些可表现为凋亡不足，而另一些细胞可表现用下，有些可表现为凋亡不足，而另一些细胞可表现为凋亡过度，因此同一疾病或病理过程中两种情况也为凋亡过度，因此同一疾病或病理过程中两种情况也可同时存在。可同时存在。 血管内皮细胞血管内皮细胞 凋亡过度凋亡过度 血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 凋亡不足凋亡不足(平滑肌细胞增平滑肌细胞增殖殖；其凋亡；其凋亡，但增殖数量，但增殖数量 凋亡数

32、量凋亡数量) )apoptosis凋亡与疾病凋亡与疾病apoptosisn概述概述n凋亡与疾病凋亡与疾病n凋亡在疾病防治中的意义凋亡在疾病防治中的意义n凋亡的发生机制凋亡的发生机制n凋亡细胞的转归凋亡细胞的转归细胞凋亡是一个细胞凋亡是一个程序化过程程序化过程，可以通过，可以通过不同的手段在不同的阶段进行干预而治不同的手段在不同的阶段进行干预而治疗疾病。疗疾病。第五节第五节 细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义1 1、合理利用凋亡相关因素、合理利用凋亡相关因素l 凋亡不足的疾病凋亡不足的疾病诱导凋亡诱导凋亡n低剂量照射低剂量照射急性急性T T细胞性白血病细胞性白血病nTNF-TN

33、F-白血病细胞株白血病细胞株U937U937n高温高温(43)(43)肿瘤肿瘤n撤除雄激素撤除雄激素前列腺癌前列腺癌l 凋亡过度的疾病凋亡过度的疾病抑制凋亡抑制凋亡钙拮抗剂钙拮抗剂抗氧化剂抗氧化剂生长因子生长因子2 2、干预凋亡信号转导、干预凋亡信号转导3 3、调节凋亡相关基因、调节凋亡相关基因Fas/FasLFas/FasL促进肿瘤细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡阿霉素阿霉素1,1,磷酸鞘氨醇（磷酸鞘氨醇（SPPSPP）抗凋亡抗凋亡凋亡过度疾病凋亡过度疾病(AIDS(AIDS、老年性痴呆、老年性痴呆) )p53p53促凋亡促凋亡wtp53wtp53p53p53基因突变肿瘤细胞基因突变肿瘤细胞 ( (基因转移基因转移) )Bcl-2Bcl-2抗凋亡抗凋亡反义寡核苷酸反义寡核苷酸bcl-2bcl-2