第5章细胞通讯3

1、1酶联受体信号转导酶联受体信号转导特点：特点：不需要信号偶联蛋白不需要信号偶联蛋白(G-(G-蛋白蛋白), ), 而是通过而是通过受体受体自身的蛋白激酶自身的蛋白激酶的活性来完成信号跨膜转换；的活性来完成信号跨膜转换；该通路对信号的反应比较慢该通路对信号的反应比较慢( (通常要几小时通常要几小时) )，并且需要许多细胞内的转换步骤；并且需要许多细胞内的转换步骤；通常与细胞分裂相关通常与细胞分裂相关。鸟苷酸环化酶受体和第二信使鸟苷酸环化酶受体和第二信使cGMPl 受体本身就是受体本身就是鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶，催化催化GTP产生产生cGMPl cGMP可激活蛋白激酶可激活蛋白激酶G l 蛋白激

2、酶蛋白激酶G可使特定蛋白的可使特定蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，从而引起细胞反应从而引起细胞反应l 表面受体和胞内受体表面受体和胞内受体 心钠肽，脑钠肽和心钠肽，脑钠肽和NO23受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 (RTK)/Ras途径途径受体结构特点及类型受体结构特点及类型受体酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受体受体酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受体结构：结构： 跨膜区、细胞外结构域、细胞内结构域跨膜区、细胞外结构域、细胞内结构域将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化类型：发现类型：发现50多种不同的多种不同的RTK,大部分与生长因大部分与生长因子有关。

3、子有关。表皮生长因子受体表皮生长因子受体(Epidermal growth factor, EGF);胰岛素受体胰岛素受体(Insulin receptor)成纤维细胞生长因子受体（成纤维细胞生长因子受体（FGF） 。4RTKRTK受受体体的的结结构构表皮生长表皮生长因子受体因子受体神经生长神经生长因子受体因子受体胰岛素胰岛素受体受体血小板生长血小板生长因子受体因子受体5受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活分为两个阶段：分为两个阶段： 两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化部磷酸化 二聚体的细胞内结构域装配成一个复合结构。二聚体的细

4、胞内结构域装配成一个复合结构。细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信号蛋白集群，产生不同的效应，可激活号蛋白集群，产生不同的效应，可激活磷脂酶磷脂酶C这种信号途径通常要作用于细胞核，并细胞分裂或这种信号途径通常要作用于细胞核，并细胞分裂或癌的发生有关。癌的发生有关。6受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活7胰岛素受体胰岛素受体/胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子结构：结构：2个个 和和 2个个 亚基，四聚体；亚基，四聚体； 链在膜外，具有与胰岛素链在膜外，具有与胰岛素结合的结构域结合的结构域。 两个两个是跨膜蛋白，起信号转是跨膜蛋白，起信号转导

5、作用导作用 8胰岛素受体的作用机制：胰岛素受体的作用机制： 当胰岛素与受体的当胰岛素与受体的 亚基亚基结合结合并改变了并改变了 亚基亚基的构型后，的构型后，酪酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化后可催化2个反应个反应：使胞质面的使胞质面的 亚基中特异位点亚基中特异位点的的酪氨酸残基磷酸化，也称酪氨酸残基磷酸化，也称自自磷酸化磷酸化；使使胰岛素受体底物（胰岛素受体底物（IRS）上的）上的酪氨酸残基磷酸化酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的。磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。能够结合并激活下游效应物。胰岛素受体底物胰岛素受体底物9SH2SH2结构域（结构域（SrcSrc同源结

6、构域）同源结构域）一种与一种与磷酸化酪氨酸基序磷酸化酪氨酸基序具具有高亲和性的结合位点（氨有高亲和性的结合位点（氨基酸序列）结构域；基酸序列）结构域；IRSIRS被胰岛素受体磷酸化以被胰岛素受体磷酸化以后，可作为一块后，可作为一块“磁铁磁铁”同同那些具有那些具有SH2SH2结构域的蛋白结构域的蛋白结合，根据所结合蛋白的具结合，根据所结合蛋白的具体结构产生不同的效应体结构产生不同的效应( (激激活酶活、改变构型活酶活、改变构型) )。10表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGF）与）与RAS途径途径表皮生长因子受体表皮生长因子受体EGF受体是一种糖蛋白受体是一种糖蛋白,由由三个结构域组成三个结

7、构域组成: EGF结结合结构域；跨膜区；蛋白合结构域；跨膜区；蛋白激酶活性区域，位于质膜激酶活性区域，位于质膜的内表面。的内表面。受体受体C端有几个含酪氨酸端有几个含酪氨酸残基的自身磷酸化部位和残基的自身磷酸化部位和无活性的酪氨酸激酶。无活性的酪氨酸激酶。Ras的激活的激活 Ras是原癌基因的表达产物，对细胞的生长、分是原癌基因的表达产物，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌都有影响。属化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌都有影响。属单体单体GTP结合蛋白结合蛋白，具有弱的，具有弱的GTPase活性，具有活性，具有正常正常G蛋白的蛋白的 亚亚基活性；基活性；GTP酶激活蛋白（酶激活蛋白（G

8、AP）的影响）的影响（抑制）（抑制）： Ras蛋白蛋白GTP Ras蛋白蛋白GDP 鸟苷交换因子鸟苷交换因子(GEF)的影响的影响（激活）（激活）： Ras蛋白蛋白GDP Ras蛋白蛋白GTPRas蛋白的胞内循环蛋白的胞内循环13Ras 蛋白信息传递途径蛋白信息传递途径介导：介导： 细胞外信号细胞外信号受体受体RasRaf1（MAPKKK） MAPKK (MEK)MAPK转录因子转录因子激活靶激活靶基因基因细胞应答和效应。细胞应答和效应。该通路与该通路与EGF受体有关，并且有一中介蛋白受体有关，并且有一中介蛋白（SOS和和Grb2）参与。）参与。 Ras信号转导途径与细胞生长分裂、癌变有很密切

9、信号转导途径与细胞生长分裂、癌变有很密切的关系。的关系。 MAPK信号途径信号途径uMAPK属于一种属于一种Ser/Thr蛋白激酶，与蛋白激酶，与CDK相关相关u包括包括MAP激酶、激酶、MAPK激酶和激酶和MEK激酶，相继激酶，相继激活激活u可进入细胞核是一些转可进入细胞核是一些转录因子磷酸化，如录因子磷酸化，如Fos、Jun和和Myc等，使特异基等，使特异基因转录增强。因转录增强。uMAPK可促进血管内皮可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。细胞增殖和新血管生成。15Ras的信号转导作用的信号转导作用生长因子生长因子鸟苷交换因子鸟苷交换因子NO/cGMP/PGC与平滑肌舒张与平滑肌舒张PKA

10、/cAMP 途径与糖原代谢途径与糖原代谢cGMP与光感受与光感受视杆细胞超极化视杆细胞超极化视杆细胞去极化视杆细胞去极化PKA/cAMP与水吸收与水吸收PKC/Ca/IP2信号信号Insulin与糖代谢调控与糖代谢调控RTK/RAS/MAPK途径与细胞增殖途径与细胞增殖23信号的整合与终止信号的整合与终止信号的趋同、趋异与窜扰信号的趋同、趋异与窜扰趋同趋同(convergent ) 不同的生长因子作用于不同的受体，但能整合不同的生长因子作用于不同的受体，但能整合激活一个共同的效应物，如激活一个共同的效应物，如Ras或或MAPK；趋异趋异(divergent) 相同配体，如相同配体，如EGF或胰

11、岛素能够转换激活许多或胰岛素能够转换激活许多不同的效应物，引起细胞的不同反应；不同的效应物，引起细胞的不同反应；串扰串扰(crosstalk)，是指不同的信号转导途径间的，是指不同的信号转导途径间的相互影响。相互影响。24信信号号的的整整合合25信信号号的的趋趋同同26信信号号的的趋趋异异27信号途径的串扰信号途径的串扰(crosstalk)cAMP的信号通路主要是引起细胞代谢变化的信号通路主要是引起细胞代谢变化,特别特别是糖的代谢。是糖的代谢。研究表明，研究表明，cAMP也抑制一些细胞的生长，包括也抑制一些细胞的生长，包括成纤维细胞和脂肪细胞，机理主要是成纤维细胞和脂肪细胞，机理主要是 阻断

12、阻断 MAPK的级联放大。的级联放大。cAMP能使能使PKA磷酸化磷酸化,而磷酸化的而磷酸化的PKA能够抑能够抑制制Raf的活性，而的活性，而Raf正好处于正好处于MAPK级联放大级联放大的途径的开始位置，从而抑制了后续的反应。的途径的开始位置，从而抑制了后续的反应。28信信号号的的窜窜扰扰29信信号号的的窜窜扰扰MAPKIRS信号终止信号终止信号分子水解信号分子水解受体钝化受体钝化受体减量调节受体减量调节磷酸酶作用磷酸酶作用信号分子水解信号分子水解受体降解受体降解磷酸酶在细胞信号降解中的作用磷酸酶在细胞信号降解中的作用思考题思考题1.论述细胞信号转导的特点？论述细胞信号转导的特点？2.举例说

13、明细胞信号转导与疾病之间举例说明细胞信号转导与疾病之间的关系？的关系？尿崩症：尿崩症：抗利尿激素（抗利尿激素（ADH）uADH分泌减少，中枢性尿崩症分泌减少，中枢性尿崩症uADH-V2受体变异受体变异u肾小管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常）异常 当当ADH与受体结合时与受体结合时 ，激活，激活Gs ，AC活性升高，活性升高，激活激活PKA ，使细胞骨架磷酸化，使细胞骨架磷酸化 ，促进大量合成水，促进大量合成水通道蛋白，管腔内水进入细胞通道蛋白，管腔内水进入细胞 ，肾小管腔内的尿，肾小管腔内的尿液，尿量减少液，尿量减少 。肿瘤肿瘤 生长因子产生增多生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变受体的改变某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因的原癌基因c-