注射用氟罗沙星的合成工艺改进

1、    注射用氟罗沙星的合成工艺改进        摘要目的：对氟罗沙星的合成工艺进行了改进以提高其收率。方法：主要对反应物配比、反应时间、催化剂用量等因素进行了优化。结果：氟乙基化单步收率提高了14%，总收率提高了6%。结论：本反应路线克服了国内外已有路线原料供应不足，价格昂贵，收率偏低的缺点，降低了生产成本。经测定符合注射用氟罗沙星的质量标准，产品收率提高明显。关键词氟罗沙星；合成工艺An improved synthetic technic of fleroxacin

2、for injectionSun Xuehui (Sun XH),Xu Bingxiang (Xu BX),Guo Tao (Guo T)(General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110015)ABSTRACTOBJECTIVE：To raise the yield of fleroxacin,its synthetic technic was improved.METHODS:The improvements of reactant ratio,reaction time and the quantity of the ca

3、talyst in the synthesis were evaluated.RESULTS:The yield of fluethylization was increased by 14%,and the total yield by 6%.CONCLUSION:The improved synthesis overcame some shortcomings,such as the deficiency of raw material,the high price and the low yield.It also reduced the production cost.All of c

4、haracteristics of the fleroxacin produced by this improved technique were proved to accord with the quality standard of fleroxacin for injection.The yield rised obviously.KEYWORDSfleroxacin,Synthetic,technic氟罗沙星(fleroxacin)是一个喹诺酮类抗菌药，化学名为6，8-二氟-1(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基哌嗪-1)-4-氧-3喹啉羧酸。本品具有抗菌谱广、半衰期长、生物

5、利用度高而持久的特点，不良反应轻微1。国内外文献报道的合成路线主要有3条：以三氟硝基苯为原料，经还原后与EMME (乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合，再与对甲苯磺酸氟乙酯反应生成氟乙基物，与N-甲基哌嗪缩合后，水解，氨化，得化合物5。本路线有对甲苯磺酸氟乙酯反应，后处理困难。 以三氟苯胺为原料，与EMME缩合后经N位氟乙基化，环合，水解，再与N-甲基哌嗪缩合，得化合物5。本路线环合时需用价高且危险的NaH，收率明显偏低；以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，与丙二酸单乙酯的双锂盐缩合，与原甲酸三乙酯作用，再与氟乙胺盐酸盐缩合，环合，水解，与N-甲基哌嗪缩合，得化合物5。本路线的起始原料国内尚无生产

6、，进口价昂，且合成难度较大。我们参考文献报道27，结合国内原料供应情况，考虑中间体后处理的难易，设计如下路线。1合成路线(1)1.16，8-二氟-1(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(化合物2)的制备1合成路线向四颈瓶中加入化合物1 175g，K2CO3 一定量，DMF (二甲基甲酰胺)1500ml，油浴加热，在搅拌下，于8083之间加入BrCH2CH2F 118ml，约1h，升温至100105，反应9h。趁热过滤，压干，用少量热DMF洗2次，将滤液放冷析晶，抽滤，母液浓缩至500ml，又有晶体析出，抽滤，合并固体，在80减压烘干，得184.6g。平均收率90.2%，mp

7、166170。1.26，8-二氟-1- (2-氟乙基) -1.4- 二氢 -7- (4-甲基哌嗪-1) -4- 氧-3-喹啉羧酸乙酯(化合物3)的制备将化合物2 180g，4-甲基哌嗪135.6ml和DMSO (二甲基亚砜) 400ml加入四颈瓶中，搅拌加热至95，反应3.5h。反应结束后，反应液慢慢冷却后，倒入冰水中，边倒边搅拌，有大量淡黄色沉淀生成。放冷约1h，抽滤，压干，水洗2次，于80减压烘干，得192.4g，平均收率86.2%，mp140146。1.36，8-二氟-1- (2-氟乙基)-1.4-二氢-7-(4-甲基哌嗪-1)-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐(化合物4)的制备将36%盐酸3

8、15ml用615ml水稀释后，倒入四颈瓶中，搅拌下加入化合物3 192.4g，回流3h后，慢慢冷却至05，放1h，抽滤、压干，少量体积分数为75%乙醇洗2次，于80减压烘干，得192.3g。平均收率97%。重结晶后，mp275。1.4精制氨化将化合物192.3g置入四颈瓶中，加入3300ml水，搅拌加热使全溶，加入活性炭25g，回流30min脱色，趁热过滤，滤液冷后放冰箱过夜，使析出完全。抽滤压干，浓缩母液至1000ml，又有晶体析出，合并固体，共得精制品173.1g，平均收率90%，mp275。将精制品173.1g加到2800ml水中，搅拌加热，回流5min，全溶。稍冷至8085，用氨水调p

9、H8.0，有大量白色沉淀物生成，继续反应10min，用冰水冷却后，抽滤压干，水洗2次，于80减压烘干，得132.6g，平均收率84.2%，mp 265267。元素分析：理论值(%)为C55.28，H4.91，N11.38，F15.43；实验值(%)为C55.1，H4.87，N11.53，F16.01。IR(KBr)cm-1：3420，2797，1718，1626，1479，816；1H-NMR(CDCl3):3.32(s, 3H, -CH3);3.54.18 (m, 8H, 2-CH2 CH2-); 4.965.44 (m, 4h, -CH2 CH2-); 8.38 (d, 1H, J11.0

10、2, 为苯环上单氢)；9.36 (s，1H，喹啉环上孤氢)。MS(m/z):369 为分子离子峰，325，254，221均能获得合理的开裂解析。2讨论氟乙基化是影响成品质量和成本的关键，我们将反应物配比由14降为12.5，反应时间由8h适当延长至9h，并调整K2CO3用量，使单步收率提高14%(文献3收率76.2%)，总收率以环合物计为57.2%。实验还证实0.05%10%的水分存在下不影响收率8，故DMF可回收使用2次，并不加KI，降低了成本。本工艺反应条件温和，操作简单，成本较低，易于工业化生产。此法合成氟罗沙星经测定，其性状、含量(包括氟含量)、重金属、相关物质等均符合注射用氟罗沙星的质

11、量标准。作者单位：孙学惠郭涛 (沈阳110015沈阳军区总医院药剂科；徐炳祥上海200433上海第二军医大学药学院)参考文献1苗佳.新氟喹诺酮类抗菌药氟罗沙星.华西医学，1995，3：283.2高谷隆男，松田启二，酒井裕义，他.新规化合物制造法.日本开特许166，681，1985-8-29.3Irikura,Shiba,Matsukubo et al.A proces for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives.EP,195135,1986-7-14.4John MD,Carl LH,Marland PH,et al

12、.1-Substitu-ted 7-3-(ethylamino)methyl-1-pyrroliclinyl-6，8 -difluoro-1，4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid，Newquantitative structrue activety relationship at N1 for the quinolone antibeuterfal.J Med Chem,1955,77:4899.5Friedrich W H.Preparation of aliphatic fluoride.J Am Chem Soc,1948,70:2596.6Walter F,Edgell A L.Synthesis of alkyl and substituted alkyl fluoride from ptoluenesulfonic acid este