解冠脉支架研究进展

1、全降解冠脉支架研究进展全降解冠脉支架研究进展文/甄珍奚廷斐郑玉峰北京大学前沿交叉学科研究院血管支架是指在管腔球囊扩张成形或自身膨胀的基础上,在病变段置人内支架以达到支撑狭窄闭塞段血管,减少血管弹性回缩及再塑形,保持管腔血流通畅的目的.自1987年第一次被用于治疗心血管疾病,心血管支架经历了巨大的发展,至今为止已经有40种不同类型的商业支架,还有更多的在研究中.心血管支架的迅速发展主要在于它们成功地扩张了血管官腔,减少了再狭窄率,比单纯的血管成形术减少了局部缺血引起的并发症.冠状动脉内支架通过减少经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的急性血管闭塞,并通过预防血管负性重构减少再狭窄.冠状动脉支架在治疗

2、血管狭窄上已被证明很有效果,然而,支架的长期存在影响正常血管运动,日后在相同部位的血管重建(经HAdvancedMaterialsIndustry皮冠状动脉介入治疗PCI或冠状动脉旁路移植术CABG)会干扰电子计算机X射线断层扫描技术(CT),核磁共振成像(MRI)检查,同时仍然存在以下2种并发症:亚急性支架炎症以及再狭窄.针对这些局限,美国强生公司研制出了第1个上市的药物洗脱支架(DES).2010年,我国进行了30万例冠脉介入治疗,大约使用了60万个DES.DES通过抑制血管内膜过度增生,进一步减少再狭窄;然而DES延迟内膜愈合,导致慢性炎症,会增加晚期,极晚期支架内血栓形成.并且,DES

3、在完成预防血管负性重构及释放抑制血管内膜增生的药物功能之后(一般认为在6个月以后),其在血管内持久存在已无必要反而有潜在危害.因此,全降解冠脉支架的研制具有极大吸引力.目前,用于全降解冠脉支架研究的有可降解高分子材料和可降解金属材料2类.其中,可降解高分子材料主要包括左旋聚乳酸(PolyI一lacticacid,PLLA),聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物(PGLA),聚碳酸酯(PC),聚己内酯(PCL),聚羟基丁酸(PHBV),聚乙酰谷氨酸(PAGA),聚原酸酯(POE)等;可降解金属材料则主要是铁基合金和镁合金.一可降解高分子材料可降解高分子材料在心血管设备中有着广泛应用,主要作为载药工具涂层.作

4、为心血管支架材料,高分子材料的强度,在足够径向力作用下的扩张能力是支架成功展开及避免早起回弹的必备条件.第一种被提出用于全降解冠脉支架的可降解高分子材料是PLLA.曾有学者将PLLA支架植入到猪的冠脉中,结果显示,经过9个月后支架基本完全降解,没有明显的血栓形成,内膜生长速率中等,并且炎症反应较小.此外,被建议作为全降解冠脉支架的其他可降解高分子材料有聚羟基乙酸(PGA),右旋取乳酸(PDLA)以及PCL等J.通过对比发现,PLLA和PDLA具有较高的抗拉强度,可以设计成承受力较强的器械,但是需要较长的降解时间;PGA和PCL的强度较低,但是腐蚀速度快;共同之处在于这些材料的混合(共聚物或混纺

5、)可以改善全降解冠脉支架的柔韧性.这些材料的主要降解方式是酯键的水解,局部链的断裂使聚合物断裂成l040m的片段,能被细胞吞噬并被代谢成二氧化碳(CO:)和水,这些代谢产物可以被完全再吸收.降解所需时间是聚合物化学结构和分子量的函数,一般而言,PGA在612个月内降解,PLLA在24个月后降解.1996年,VanderGiessen_4等测试了5种不同的可降解高分子条状材料在小鼠体内的降解:PGA/PLA,PCL,PHBV,聚原酸酯(POE),聚环氧乙烷/聚对苯二甲酸丁二醇(PEO/PBTP);还测试了3种不可降解高分子材料:聚氨酯(PUR),硅胶(sIL)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETP).

6、现阶段开发应用较多的种类有:日本IgakiMedicalPlanning公司研发的IgduTamai(PLLA)支架,美国Guidant公司开发的BVS(PLLA)血管支架,RevaMedical公司研发的REVA(PC)支架和BioabsorbableTherapeutics公司研发的BTI材料成分为水杨酸(BHA)支架.1.IgduTamai支架1997年,Lincoff等将PLLA作为钽支架上的载药涂层植入到猪的冠状动脉中,发现同等质量的条件下,相对分子量较低的PLLA(分子质量为80kD)会引起较强烈的炎症,而高分子量(分子质量为321kD)的PLLA似乎是血管壁可以接受的.1999年

7、,Tamai【6.等开发了种全降解的PLLA支架,用分子量为183kD的PLLA单纺丝制成了之字螺旋形结构,这种结构突破了之前的编织结构,减少了植入时对血管壁的损伤,所制作的支架厚度为0.17mm,采用了球囊扩张支架外壳系统,在合适的温度下自膨胀到原始尺寸.此外,这种PLLA可降解支架有足够的生物相容性和强度.2000年,Tamai等进行了Igdu-Tamai支架的临床试验,共植入25个支架在在l5个病人体内的19处病变位置治疗冠状动脉狭窄,在30天内没有血栓和重大的心脏问题,6个月之内,除了血管成形术,没有大的心脏问题.实验证实了PLLA血管支架在人体内使用的可行性和安全性.2001年,Ta

8、mai研究小组针对这种全降解PLLA支架做了更长久的体内试验,将84个IgduTamai支架植入到50个病人共63处冠状动脉病变位置,跟踪报道了50例病人植入IgduTamai支架1年后的随访数据,没有发现任何与植入支架相关的并发症.此外,经对这些病人做了4年后续评估,报道指出了4年内平均狭窄率为25%,存活率为82%,支持了IgduTamai支架长期的安全性.针对2000年临床试验中植入IgduTamai支架的一名56岁病人,在2009年对其进行了10年随访,发现支架已完全被吸收,血管也保留了有效的运动,这是迄今为止使用时间最长的l例全降解冠脉支架植入病例,证明了全降解冠脉支架的有效性.2.

9、Bvs血管支架BVS血管支架指生物可降解依维莫司药物洗脱聚乳酸支架(bioakmrbableeverolimlutingstent,BVIIIBVS血管支架由美国Guidant公司于2006年开发,采用了PLLA作为支撑骨架,以载有依维莫司药物的聚内消旋乳酸(PDLLA)作为涂层,用于抑制细胞增殖.PDLLA能够控制药物的释放速率,经过30天后药物释放80%.研究表明,这种BVS血管支架产生的急性血管回缩较小,初始径向强度较高.但由于降解吸收导致支架质量减小,BVS血管支架的径向强度并不能长久维持,这种支架在18个月左右完全降解.临床预实验显示,在BVs血管支架植入猪的动脉28天后,有低到中等

10、的炎症,并且内皮化完成;1年后血管内腔完全愈合,炎症反应很低,高分子材料几乎被完全吸收;l2和18个月后血管再狭窄率为13±7%和0士10%,没有观察到不良的生物反应结果.之后,雅培公司在此基础上开发了改良型BVS血管支架,研发出来2个型号(1.on1.1),2种不同型号支架的厚度都为150”m,截面尺寸为1.4mm,撑开后覆盖血管内壁面积为25%.其中,型号1.0是相位差的之字型图案,型号1.1是直桥式相连的同相位的环状.2007年,研究人员将改良型BVS血管支架应用于临床试验,证实了其临床安全性.3.REVA支架REVAt3l是RutgersUniveNty开发的氨酸衍生的聚碳酸

11、酯支架,其薪和料产业NO.82011E一特点在于利用了标准的球囊来扩张,并采用滑扣设计,这意味着其支架是靠各部分的滑动和锁定来扩张,而不是依靠材料的变形,同时这种支架材料由注射进的碘提供自身不透射线,所以使用临床上常用的检测手段x光仪或荧光检查时是可见的.2007年,REVA医学计划开始进行RESORB计划来评估裸架和紫杉醇涂覆的全降解冠脉支架的安全性.RESORB计划是将没有载药的全降解裸架植入27个病人体内,主要的结束点是30天时的主要不良事件,临床实验进行30天时,2个病人出现了Q波心肌梗死,一个病人出现靶病变血运重建.于是,研究人员开始寻找致病原因.在2008年华盛顿举行的经导管治疗会

12、议上,EberhardGrube报道了REVA支架临床研究的新进展,即在对植入REVA支架病人的46年随访中,没有不利的结果,但是,发现高分子脆化导致的靶病变处力学性能下降,而使靶病变血运重建速率(66.7%)比预期要高,REVA支架在超过30天时开始降解,l2个月后完全降解.2009年6N,研究人员完成了对l1个病人l2个月的随访,初步证明了REVA支架的安全性和径向强度,没有严重或者慢性的回弹,但是对内膜增生的抑制作用不够,这可能是由于雷帕霉素快速洗脱和初始剂量不足导致的.所以,研究人员改进了原有REVA支架,并产生了第2代支架REVA支架(ReZolvestent).第2代REVA支架将

13、雷帕霉素的含量提高,使得药物释放更缓慢;减少了支架横截面,使得支架更薄(175m),猪体内的临床预实验在进行中.唧AdvancedMaterialsIndust4.BT1支架BT1支架是以与不同分子交联的水杨酸高分子材料为骨架,并提供力学支撑,同时以高分子涂层承载抗肿瘤药物(雷帕霉素)并控制其释放.在临床试验中,由于8个患者体内表现出了过高的内膜增生,于是研究人员在后续设计中将BT1支架的厚度减小,并提高了雷帕霉素的含量,减小了覆盖面积.第2代BT1支架厚度减少了25um,表面积减为原来的57%,片状支架图案改进为z状,采用枕式缠绕替代了球囊扩张,猪体内的临床预实验也在进行中.二.可降解金属材

14、料可降解高分子材料在临床上表现优异,但是仍存在一些问题.与可降解金属材料相比,可降解高分子材料固有强度更低,这意味着可降解高分子材料制作的支架必须比金属支架的体积大很多才能获得合适的力学性能.在小血管中,高分子材料的体积会受到限制,而在大的血管中,发生动脉瘤和疝气的风险就需考虑.同时,可降解高分子支架对X射线的显影能力差是另外一个临床应用的限制,即很难将支架准确方便地展开.因此,可降解金属材料具有更强的优势,材料的强度更高,更加符合心血管植入物的力学要求,同时可视性更高.1.镁基合金镁是人体所必需的一种重要元素,它与生命的维持,身体的健康有着极其密切的关系.镁在人体中的正常含量为25g,半数存

15、在于骨骼中.而且,镁具有多种特殊的生理功能,它能激活体内多种酶,抑制神经异常兴奋性,维持核酸结构的稳定性,参与体内蛋白质的合成,肌肉收缩及体温调节.镁还影响钾,钠,钙离子细胞内外移动的”通道”,并有维持生物膜电位的作用.镁的化学性质极为活泼,在腐蚀介质尤其是含氯离子(Cl一)的人体生理环境中的耐腐蚀性能较差.于是,利用镁基合金耐腐蚀性能差的特点,可以将其作为生物可降解材料应用到生物医学工程领域.与传统医用金属材料相比,镁基合金可随着组织愈合逐渐腐蚀降解,避免二次手术的痛苦.近几年,生物医用镁基合金已经成为国内外生物医用材料领域的研究热点,且研究重点主要集中在镁基合金在血管支架和骨科植入物中的应

16、用以及体外细胞毒性,血液相容性和体内生物相容性的评价.2003年,Heublein等”采用AZ21镁基合金制成支架并植入猪的心脏血管,在1056天的植入期内,无炎症反应,初步证实了镁基合金作为可降解血管支架的可行性.在临床试验上,Erbel等.¨在63个病人体内植入71个可降解镁基合金支架,支架在4个月后降解,临床应用均获得成功,证实了镁基合金作为全降解冠脉支架的可行性.2004年,CARLO等将LektonMagicWE43镁合金支架植入到平均年龄73岁的20例下肢胫内动脉狭窄80%100%的病人体内,植入直径为3.0ram,长15mm的AMS支架(一种可降解镁合金支架)后,其中,

17、l例术后24天死于肺炎,19例完成3月随访,89.5%(17/19)临床血管通畅,2例血管闭塞(1例无症状,1例42天支架已吸收).检测结果表明,AMs支架抑制了血管的再狭窄率,进一步证实了镁基合金可降解支架的可行性.但是,镁基合金支架的X射线可视性差,需要改善.2006年,Schranz等”将2-AMS植入到一个新生儿的心脏血管中,解决了复杂心脏疾病外科手术后不能进行血管成形术的问题.该新生男婴由于先天性主动脉缩窄和心室间隔缺损,接受过矫正手术切除狭窄段血管并将剩余端缝合.术后,男婴动脉出现再缩窄,于是植入AMS,由于支架降解,出现了第2次再狭窄,因此植入第2个AMS,且血管造影结果良好.在

18、此案例中,即使植入了2个镁基合金支架,新生儿血清中的镁含量仍然处于正常水平,足以说明镁基合金支架中的镁在婴儿体内代谢良好.2.铁基合金铁基金属材料具有以下优点:铁是人体的必需元素,是血红蛋白和多种酶的组成成分,其在体内的转移吸收和储存机理都很清楚,使得铁及铁基合金成为可降解植人材料的优秀备选项,尤其是用在成长期的儿童身上;一个铁基合金(含铁的质量分数为99.8%)支架内的纯铁含量(41mg)相当于人们一个月的口服摄入量,比推荐的静脉注射铁葡聚糖日剂量要少,并且远远小于单位血液里运输的铁含量(200250mg);铁及铁基合金具有优异的力学性能,与不锈钢最接近;铁在人体环境中易腐蚀,可生物降解.2

19、006年,Peuster等采用99.5%纯铁制成的心血管支架进行了112个月的动物实验(猪),通过与316L不锈钢支架对比研究,证明了铁基合金支架具有良好的生物相容性和安全性.解剖之后发现,在猪的心,肝,脾,肺及动脉的淋巴结中,铁离子浓度并没有超标,腐蚀产物也没有引发炎症.2006年,Mueller等晗进行的细胞学研究表明,由铁基合金支架中释放的铁离子可通过影响生长相关的基因表达而减少平滑肌细胞增生.2008年,Waksma13等采用铁基合金支架置入猪冠状动脉,并与钴一铬合金支架对比,进行28天的动物植入实验后,将动物处死后对血管进行组织化学分析,发现铁基合金支架已经开始腐蚀,但没有阻塞和血栓

20、,也没有炎症发生.不过,铁基合金支架仍存在一定的缺点,如降解速度较慢,腐蚀方式为点蚀,且为铁磁性材料,相容性较差.所以,很多科学家致力于研发新型的铁基合金,以求改善腐蚀方式和降解速率,提高可视性.三结语虽然可降解高分子支架和可降解金属支架都有一定的劣势,但它们在一定程度上解决了支架长期存在的炎症和再狭窄问题,减少了病人的痛苦.可降解高分子支架降解时间和速率可控,支架柔顺性好,但是支撑力不足,早期和晚期回弹现象较多,可视性差,对x射线可透,在没有标志物的情况下,难以对支架进行准确定位;可降解金属支架的力学性能好,支撑力强,可视性强,但降解速度不理想,且金属离子在体内的副作用有待研究.固粕,lO.

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