乌头注射液对小鼠的镇痛作用及其药效动力学研究

1、    乌头注射液对小鼠的镇痛作用及其药效动力学研究        摘要：目的观察乌头注射液镇痛作用的强弱及其药效动力学过程，求出相应的药效动力学参数，为合理用药作参考。方法用热板法测定小鼠疼痛反应的潜伏期为痛阈指标，以吗啡为阳性对照药，进行药物镇痛作用的研究，以一次给药后药效强度变化的经时过程进行房室模型拟合和药效动力学参数计算。结果显示乌头注射液具有显著的镇痛作用，其2 mg.kg-1 ip作用强度与吗啡10 mg.kg-1 ip相当。药效消除基本呈一级动力学过程并基本符

2、合血管外给药的一房室开放模型，其吸收相速率常数K为0.02654 min-1，药效倍增期为26.12 min，其消除相速率常数K为0.007968 min-1，药效半衰期t1/2E为87 min，其药效达峰时间为80.16 min，峰强度为149.24 E%(58.27 s)。药效持续时间约为67 h。结论乌头注射液具有肯定的镇痛作用，其药效强度较高，维持时间较长。其药效动力学参数，可为临床用药作参考。关键词：乌头注射液；镇痛；药效动力学中分类号：R965文献标识码：A文章编号：1001-2494(2000)09-0613-03Analgesia and pharmacodynamics of

3、 Wutou injection in miceHUANG Yan-min，PAN Liu-hua，HONG Wei，HUANG Fu-yu，WU Xiao-fang（The 456th Hospital of PLA,Jinan 250031,China）LI Cheng-shao，ZHU Jian-wei（Institute of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica of Shandong Province,Jinan 250014,China）ABSTRACT：OBJECTIVETo study the analgesia ef

4、fects and pharmacodynamics of Wutou injection.METHODSThe mice were treated ip once with Wutou injection (2 mg.kg-1) and morphine (10 mg.kg-1) was used as the positive control.The changes of reactive latent period on hot-plate were observed.The apparent parameters of pharmacodynamics were estimated b

5、ased on the time-effect curve.RESULTSThe Wutou injection had analgesic effect obviously.Its effect-time curve ws conformed to one-compartment modle of extravascular administration.The apparent parameters of the pharmacodynamics were:Ka=0.026539 min-1;t1/2a=26.12 min;ke=0.007968 min-1;t1/2E=87 min;tm

6、ax=80.16 min;Emax=149.24 E%(58.27 s),respectively.CONCLUSIONThe Wutou injection had analgesic effect obviouly.The parameters of pharmacodynamics may be helpful for physicians clinic.KEYWORDS：Wutou injection;analgesia;pharmacokinetics乌头注射液是从毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx)的块根中提取出的总生物碱制剂。药理实验及临床应用均表

7、明该药具有显著的镇痛、抗癌及抗炎作用12，但毒性较强，用之得当可获良效，用之不当有引起中毒的危险。为了提高临床的合理用药水平，我们曾用化学分析法对该药在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄进行了定性观察3及毒效动力学研究4。本实验又以该药的镇痛作用为指标研究了该药的药效动力学过程，求出了相应的动力学参数，以便为临床合理用药作参考。1实验材料1.1动物体重1822(20.0±0.9) g的昆明种小鼠，由山东省卫生防疫站实验动物中心供给。1.2药品乌头注射液(本院药厂生产，批号为95116，每1 ml含乌头总生物碱为0.62 mg)，盐酸吗啡(沈阳第一制药厂生产，批号：980301)。1.3

8、仪器热板测痛仪，由本所仪器设备科自制，热板温度为(55±0.2)。2实验方法与结果2.1乌头注射液的镇痛实验取健康昆明种小鼠50只，用热板法5测其基础痛阈，以小鼠舔后足为指标，选其疼痛反应潜伏期在1030 s之间者供实验，然后按体重分层均等随机分3组，每组10只，分别腹腔注射乌头注射液2 mg*kg-1，吗啡10 mg*kg-1和等容量生理盐水作阴性对照。各组分别于给药前及给药后30 min各测痛阈一次，痛阈超过60 s者以60 s记。按公式E%=(药后痛阈-药前痛阈)/药前痛阈×100%求出各组小鼠用药前后的痛阈增加率。用配对t检验，检验各组小鼠自身用药前后差异的显著性，

9、用组间t检验6检验实验组与空白对照组及阳性药物对照组间差异的显著性。结果见表1。表1乌头注射液的镇痛作用.±s,n=10组别剂量/mg*kg-1药前痛阈/s药后0.5 h痛阈/s痛阈变化率/E%乌头注射液218.66±3.4640.76±8.611)2)126.28±48.841)2)吗啡1016.67±2.5838.51±12.921)3)134.77±90.821)3)生理盐水等容量17.86±1.7524.57±11.5235.31±55.08注：与自身药前比1)P0.001；与阴性对照组

10、比2)P0.001；3)P0.05 由表1看出，乌头注射液确有显著的镇痛作用，药后0.5 h，其2 mg*kg-1 ip的镇痛作用与吗啡10 mg*kg-1 ip相当。2.2乌头注射液的药效动力学研究取昆明种小鼠20只，用热板法筛选合格动物10只(方法同上)。腹腔注射乌头注射液2 mg*kg-1，分别于注射前及注射后15，30，60，90，120，180，240，300，360，420 min各测痛阈一次。超过60 s者，不再延长测痛时间，仍记为60 s。结果显示，给药后15 min痛阈即明显升高(P0.01)，1590 min达高峰，90 min以后药效逐渐降低，300 min后有波动，至4

11、20 min药效逐渐消失。以药前痛阈为标准，同上法计算出药后不同时间的痛阈增加率，以时间为横坐标，痛阈增加率的对数为纵坐标作，见1。按药代动力学的常规计算方法6进行房室模型拟合和药物动力学参数估算。结果显示其药效强度的衰减呈一级动力学过程并基本符合血管外给药的一房室开放模型。以药后90300 min诸点按最小二乘法进行直线回归，求出其相关系数r=0.9732 (P0.05)，消除相的速率常数K=0.007968 min-1，药效半衰期t1/2E=87.0 min。用残数法求出药物吸收相的速率常数K=0.02654 min-1，药效倍增期为26.12 min，药效达峰时间为80.16 min，峰

12、强度为149.24 E%(58.27 s)。药效持续时间约为67 h。1ln(E%)时间谱-药效强度；-拟合值3讨论由于实验前各动物的基础痛阈不同，因此本实验在统计处理前，首先以动物各自的药前痛阈为标准进行了百分转换，然后再分别求出各组痛阈变化率的平均值和标准差并进行显著性检验。在数据转换过程中，误差有所放大，吗啡组尤明显。虽然误差较大，与空白对照组相比，乌头注射液仍有非常显著的镇痛作用(P0.01)且与吗啡组的镇痛作用无显著差异(P0.05)。从乌头注射液的时效关系曲线看出，其时效关系尚有较好的规律性，但在药效临消失时有较大波动，我们在其他药物的实验中也有相似发现，其原因和机制尚待进一步探讨

13、。为便于计算，我们舍去了波动较大的最后两个数据点，其药效动力学参数估算结果表明，其药效半衰期与毒效半衰期相近4。黄衍民（解放军第456医院，山东 济南 250031）潘留华（解放军第456医院，山东 济南 250031）洪伟（解放军第456医院，山东 济南 250031）黄福裕（解放军第456医院，山东 济南 250031）吴晓放（解放军第456医院，山东 济南 250031）李成韶（山东省中医药研究所，山东 济南 250014）朱建伟（山东省中医药研究所，山东 济南 250014）参考文献1黄衍民，孙学朴.乌头注射液药理实验J.山东医药工业，1988，7(4)：33.2孟广铠，赵晓罗，张淑珍，等.乌头注射液治疗晚期消化道肿瘤的实验研究与临床应用J.济南医药，1983，11(4)：9.3黄