原来木糖醇注射液生产工艺验证方案

1、木糖醇注射液生产工艺验证方案验证编号：YZ-01-001-CH088-04目 录1.概述2.验证小组3.验证目的4.相关文件5.大容量注射剂公用系统及关键设备的验证6.木糖醇注射液生产工艺验证步骤7.结果分析及评价8.最终批准题 目木糖醇注射液生产工艺验证方案编 号YZ-01-001-CH088-04颁发部门验证领导小组颁发数量5生效日期2009年1月4日分发单位总工办、生产科、设备科、生产车间、质监部修改状态0/A执行部门生产车间、质监部页 码共6页 第1页1.概述木糖醇注射液属最终可以灭菌的无菌制剂，木糖醇注射液生产工艺验证应在空气净化系统验证、工艺用水系统验证、设备清洗消毒验证、容器具清

2、洗消毒验证、管道和储罐清洗消毒验证、过滤及灌装系统验证以及关键设备验证等合格的基础上才能进行。验证小组组织相关人员对四车间聚丙烯输液瓶包装的木糖醇注射液（500ml：50g）的生产工艺进行验证，以确认该工艺能够保证产品质量。2.验证小组部门名称参加人员生产科亓 伟设备科于福江、秦永建生产车间陈永山、董军红质监部韩祥君、商雪梅、任玉霞3.验证目的为了证明木糖醇注射液生产工艺的可靠性和重现性，确保产品质量，必须对生产过程中各种技术参数及生产工艺进行验证。4.相关文件 文件名称 存放地点工艺规程 生产车间岗位标准操作规程 生产车间设备标准操作规程 生产车间清洁规程 生产车间中国药典（2005年版）

3、总工办空气净化系统验证方案及报告 档案室工艺用水验证方案及报告 档案室设备清洗消毒验证方案及报告 档案室容器具清洗消毒验证方案及报告 档案室管道和储罐清洗消毒验证方案及报告 档案室过滤及灌装验证方案及报告 档案室题 目木糖醇注射液生产工艺验证方案编号YZ-01-001-CH088-06执行部门生产车间、质监部页 码共6页 第2页关键设备验证方案及报告 档案室半成品检验操作规程 质监部成品检验操作规程 质监部通用检验操作规程 质监部5.大容量注射剂公用系统及关键设备的验证5.1大容量注射剂空气净化系统验证（已验证）5.2大容量注射剂工艺用水系统验证（已验证）5.3大容量注射剂过滤灌装系统清洗消毒

4、验证（已验证）5.4容器具清洗消毒验证方案及报告（已验证） 5.5管道和储罐清洗消毒验证方案及报告（已验证） 5.6过滤及灌装验证方案及报告（已验证） 5.7关键设备验证方案及报告（已验证） 6. 木糖醇注射液生产工艺验证步骤6.1验证概述本次验证按木糖醇注射液生产工艺规程，组织连续生产3批产品，按计划进行取样，按制定的质量标准、分析方法进行检验，并收集分析数据。验证完毕后，根据验证结果，对配制(包括过滤、洗灌封、灭菌等主要生产工序相关参数进行确认，进一步完善生产工艺规程。6.2本次验证所采用的设备、主要设施均已验证确认，并在验证有效期内，采用的计量器具均在校验有效期内，为本次工艺验证提供可靠

5、保证。6.3工艺验证6.3.1产品处方及三批生产投料量6.3.1.1处方名称处方量500ml：50g木糖醇100g针用活性炭0.35g注射用水加至1000ml6.3.1.2批量：2700L/批题 目木糖醇注射液生产工艺验证方案编 号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页 码共6页 第3页6.3.1.3三批产品的投料量及备料前的监控应做好记录。6.3.2工艺简介6.3.2.1主要操作工艺6.3.2.1.1在浓配罐中加入适量(按木糖醇溶液浓度为50%计算加水量，使温度保持在 80以上，开搅拌，投入处方量的木糖醇，充分搅拌，使其完全溶解后，加入0.0175%（W/V，按稀配体

6、积计）的针用活性炭，搅拌均匀后，静置10分钟，回流脱炭，用孔径为0.45m的滤材过滤，滤液澄清后转入稀配罐中。然后用注射用水分三次冲洗浓配罐，并移入稀配罐内，以便冲净浓配罐及管道中残留的药液。6.3.2.1.2向稀配罐中补加注射用水，边加边搅拌，接近规定体积时停止搅拌，确定达到规定体积后，加入0.0175%（W/V）的针用活性炭，搅拌均匀后，静置10分钟，用孔径0.3m的滤材过滤，待药液澄清，取样检测含量、pH值及可见异物，各项合格后，降温至50以下，即可灌装。6.3.2.1.3洗灌封工序（1）清洗后的聚丙烯输液瓶进行目测检查,表面应清洁，无污点。（2）清洗后输液瓶可见异物检查:取精洗后的聚丙

7、烯输液瓶8个，加入经过滤的注射用水至标线处，逐瓶检查可见异物，每瓶均不得有白块、纤维等任何可见异物。（3）半成品可见异物检查：取封盖后半成品30瓶，于伞棚灯下检查，不得有白块、纤维等任何可见异物。（4）半成品装量检查：取灌装后半成品20瓶检查，均应符合规定。标示装量为500ml产品的装量控制范围为500510ml。（5）组合盖密封性检查：取封盖后半成品20瓶检查，检查焊盖无错位、无裂缝、无渗漏等。6.3.2.1.4灭菌参数：灭菌温度为115，时间为30分钟。6.3.2.2主要质量指标控制6.3.2.2.1成品含木糖醇（C5H12O5）应为标示量的95.0%105.0，半成品药液含木糖醇应为标示

8、量的98.0%102.0%。6.3.2.2.2成品pH值应为4.57.5，半成品药液pH值控制在5.56.5。6.3.2.2.3注意事项题 目木糖醇注射液生产工艺验证方案编 号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页 码共6页 第4页6.3.3配制工序验证6.3.3.1验证参数参数名称循环过滤时间配制液存放时间参数设定15分钟4、5、6小时6.3.3.2验证合格指标项目合格指标循环过滤药液进料口、出料口样品的含量、pH在某一过滤时间达到均一，检查药液可见异物（无可见异物检出），则可以认为从这一时间开始，药液已经均匀，并确定出循环过滤时间。配制液的存放时间某一时间检测微生物

9、限度10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从配料到灌封结束的最长允许时间。6.3.3.3取样方法6.3.3.3.1过滤液取样：在过滤15分钟时，在配液罐的进、出料口分别取样一次。6.3.3.3.2配制液（验证配料结束至灌封药液最长存放时间）的取样：配料结束时，分别在六个具塞锥形瓶（经121，30分钟纯蒸汽灭菌）中取药液200ml，放在配制室不灌封，在放置4、5、6小时分别取样检测微生物限度等。鉴于我们目前的检验手段，要检出某一确定时间微生物限度10CFU/100ml比较困难，根据我们生产中的实

10、际情况，如果在药液放置的第6个小时检测微生物限度不大于10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从配料到灌封结束的允许时间。6.3.4.洗灌封工艺验证6.3.4.1验证参数参数名称灌封结束至灭菌的最长存放时间参数设定6小时、7小时、8小时题 目木糖醇注射液生产工艺验证方案编 号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页 码共6页 第5页6.3.4.2洗灌封验证合格指标项 目质 量 标 准灌封半成品装量500510ml合格率：98%可见异物无合格率：96%封口质量美观、无渗漏合格

11、率：98%灌封半成品的最长存放时间若从某一时间检测微生物限度10CFU/100ml，且药液性状、pH值无明显变化，则认为在这一时间之前，药液是稳定的，这一时间就是从灌封结束到灭菌的最长存放时间。备注：取样检查装量的产品应每个灌装头都取到。6.3.4.3取样方法：6.3.4.3.1灌封工序取样方法：开机正常运行后，每隔30分钟连续取样，每次取样40瓶，保证每个灌装头都取到，直至生产结束。6.3.4.3.2灌封结束至灭菌的最长存放时间的样品取样方法：从每批产品中留下6瓶灌封好的产品，不进行灭菌，分别在灌封结束后6h、7h、8h取样检查微生物限度。鉴于我们目前的检验手段，要检出某一确定时间微生物限度

12、10CFU/100ml比较困难，根据我们生产中的实际情况，如果在灌装结束后放置的第8个小时检测微生物限度不大于10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从灌封结束到灭菌的允许存放时间。6.3.5灭菌工序工艺验证方法6.3.5.1灭菌参数： 115， 30分钟。6.3.5.2取样方法：6.3.5.2.1灭菌后产品无菌检查：在灭菌结束后，分别按每个灭菌车的上、中、下位置，按规定数量随机取样进行无菌检查。6.3.5.3.3 F0值：灭菌采用水浴式灭菌柜，柜内设有4个测量探头，由系统自动记录每个探头的累积F0值。6.3.5.3.4无菌检查：按无菌检查法进行检查。题 目木糖醇注射液生产工艺验证方案编 号YZ-01-001-CH088-04执行部门生产车间、质监部页 码共6页 第6页6.3.5.4合格标准：项 目合格标准检查方法F0值8系统自动累积计算灭菌后产品无菌检查符合规定无菌检查法6.4再验证周期6.4.1工艺再验证周期暂定5年；