药品生产工艺验证的研究

1、药品生产工艺验证的研究陈晓莉 (国家食品药品监督管理局药品认证中心 , 北京 100061摘要 : 参考国内外有关药品生产控制和工艺验证方面的文献 , 对药品生产工艺验证的基本内容进行了详 细研究 , 对药品生产工艺验证的必要性和方法进行了讨论 。笔者认为药品生产工艺验证是政策规范的需 要 ; 是制药企业保证药品质量的需要 ; 也是制药企业降低成本的需要 。 认识到这一点好监管 , 制药企业实施好验证的关键 。关键词 : 药品生产 ; 工艺验证中图分类号 :R95412 文献标识码 :A :( 1221122204R esearch of the Process VChen Xiaoli (r

2、ation Center for Certification of Drug , Beijing 100061 ABSTRACT to literat ures about t he cont rol of drug production and p rocess validation , we make a deep about t he basic content s of p rocess validation , and discuss t he necessity and t he way of p rocess validation. I t hink t he process v

3、alidation is t he need of our law , it can give us confidence of drug quality and t hrough validation , p harmaceutical factories can reduce t heir cost. We should accept and understand t he importance , which is t he key for t he government supervision and execution of process vali 2 dation for t h

4、e factories.KEY WOR DS drug productio n ; process validation药 品 生 产 工 艺 验 证 最 早 源 于 美 国 CCM P CFR21类 210、 211部分的要求 。美国 FDA 现行 的药品生产质量管理规范 (c GM P 虽没有具体的 讨论过工艺验证 , 然而验证的概念体现在整个文 件 1中 。 在 1987年 5月 FDA 出版的工艺验证总 则指南对工艺验证的定义是 :建立证明文档 , 高 度确保某一工艺能连续不断的生产满足预先制定的 规范和质量品质的产品 。 新版的中国 GM P 检查指 南中验证的定义是 :证明任何程序

5、 、 生产过程 、 设 备 、 物料 、 活动或系统能达到预期结果的有文件证明 的一系列活动 。预期结果即是原则上的合格标准 。 W HO 对生产工艺验证的定义是指 “能够证实任何 程序 , 生产过程 、 设备 、 物料 , 活动或系统确实能导 致预期结果的有文件和记录的行为” 。可见各种国 际组织 、 法定机构对验证的表述趋同 , 实质一致 。 验证和质量是 GM P 的核心 , 没有经过验证的 工艺 , 是不可能始终如一的保证药品质量的 。因 此 , 我们说药品生产工艺验证是一个全面的概念 , 包括影响药品质量的各种因素 。 工艺验证是达到质 量保证目标的关键要素 。 通过详细的设计和对工

6、艺 和工艺控制的验证 , 可以帮助一个药品生产企业建 立高度的自信 , 即保证所有的连续批量生产的产品 是符合质量标准的 。 对一个工艺的成功验证可以减 少对在线测试和成品测试的依赖性 。需要注意的 是 , 在大多数情况下 , 成品测试在保证目标质量上 起主导作用 , 也就是说验证和成品测试并不是互相 排斥的 2。药品生产工艺验证的基础是工艺设备及辅助系 统已经完成验证 , 并且符合要求 。 因此 , 在进行工 艺验证前 , 要求该工艺的每一个重要的要素都需要 经过属性认定 。 某个要素的相对重要性可以随工艺 的不同而有所变动 。 通常在工艺验证研究中所要考 虑的要素包括 :分析检验规程 、

7、仪器仪表校准 、 重 要的支持系统 (如 :HVAC 、水 、蒸汽 、压缩空2211中国药事 2008年第 22卷第 12期气等 、 操作人员的培训 、原材料和包装材料 、设 备 、 厂房设施和产品设计等 3。产品设计包括处 方 , 容器密封系统 , 操作 SOP , 质量标准及检验 方法等 。 按照时间的先后顺序 , 产品设计所要进行 的研究是工艺验证的第一要素 。为保证药品质量安全 、 有效 、 稳定 , 在药品开 发阶段合理筛选处方与生产工艺 , 然后进行工艺验 证 , 这是保证药品质量的立足点 , 无论是药品生产 企业还是药品监督管理部门都要充分认识到生产工 艺验证的重要性 。1 工艺

8、验证的组成111 开发期验证从收到 “ 试验工厂报告 (RPP ”始 , 试验工 厂的验证过程就开始了 。 RPP写 ,。, , 大规模生产 合格产品的方法 ,试生产 。 因此 , 这些试生产将包括改动 (改进和优 化 以及验证 , 而验证所使用的方法和批量生产中 采用的相同 。 一旦制定了最终的制造工艺规程 , 验 证工作就可实施 。 通常有一批产品是按中试规模来 验证的 。 最近提出的 FDA 预检查项目要求评估这 方面的数据 , 作为新药批准申报的前奏 4。112 预验证预验证是产品正式投产前的质量活动 (包括修 改工艺 , 适用于新产品或采用可影响产品特性 、 修改工艺生产的产品 ,

9、在产品上市前进行的验证 。 预验证缘于无菌工艺验证 , 严格采用预期的标准验 证主要工艺 。 验证基础主要是经典的科学方法 、 前 提 (如方案中所述 、数据采集行为 、结论 (如报 告中所述 。 实施预验证时 , 在数据收集和工艺批 准之前建立所有的标准 , 直到所需数据已经收集完 成 , 汇编入报告以及合适人员评估为止 。 对于验证 灭菌加工 , 预期验证是唯一合适的方法 , 它也在工 艺验证或产品验证中广泛采用 。 多样试验的有效数 据为评审者提供最高置信度 , 使得预期验证成为所 有类型验证的选择之一 。 采用这种验证方法 , 一般 很容易使研究结论为他人所接受 。预期验证的工作程序

10、:设计验证 -安装验证 -运行验证 (单机及系统试车 -方案制定 -方案批 准 -工艺性能验证 /模拟生产 -产品验证 /试生产 -数据收集与分析 -验证报告 -批准结论 , 建立文 件 , 交付使用 。 其中 :设计验证 :通常指对项目设计方案的预审查 。 设计验证被认为是项目及验证的关键要素 , 因为设 计的失误往往会造成项目的先天性缺陷 。安装验证 :确定生产设备及辅助系统能够在规 定的限度和偏差范围内稳定操作 。运行验证 :确定设备或系统能够达到其设定要 求而进行的各种运行试验 。 运行验证又可细分为单 机试车 、 系统试车 , 模拟生产 /性能验证 (PQ 和 试生产 /产品验证 (

11、PV 。( :确认工艺, 以保证获得可靠的和有 。/试生产完成后 , 应进行技术检查 , 内容包括 :批准的产品规格标准与实际合格产品的 比较 ; 确定用于产品检验的方法的有效性等 。 113 运行期验证 (或称同步验证 在生产运行的同时对某项工艺的验证 , 即从实 际运行中获得该项工艺的数据 , 以证明该工艺达到 预计要求的活动 。 罕见药品 、 低容量产品 、 临床应 用这些领域都广泛用到这种验证 。 在需要 3个完成 批次 , 同步验证从表面上与前验证相似 , 唯一不同 是同步验证所选的批次间隔时间比较长并且是单独 放行 。 直到这 3个批次是采用同一种工艺加工 , 该 工艺才算是有效

12、, 即使这些是分开几个月生产 (或 是几年 。 因为验证批次没有即时的支持数据 , 在 每一批次验收中有潜在局限性 , 这些会导致 FDA 对这种方法不满意 。 对于非无菌验证项目 , 实际上 许多公司采用这种产品操作 3。114 回顾性验证根据已积累的生产 、 试验及控制数据 , 对已上 市销售产品生产工艺条件的验证 。 它的优点是积累 的资料比较丰富 , 从大量数据中回顾分析整个生产 工艺控制的全貌 。 回顾性验证的发展能够使产品多 方位地加以验证 。 这符合一个企业在相对较短时间 内完成全部产品验证任务的要求 。 回顾性验证需要 的必要条件 :11411 至少要有 15批的数据 , 有

13、30批以上更好 3; 11412 分析方法要经过验证 , 并可以进行统计 ; 11413 生产记录应完整 , 记录中要有明确的工艺 试验条件等 。例如混合 , 应有转速 , 混合时间等 , 否则相应的检验结果就不能用于统计分析 。又如 , 成品的检验结果出现了明显的偏差 , 而在批记录中 3211中国药事 2008年第 22卷第 12期又没有任何偏差的说明 , 这类缺乏可追溯性的检验 结果也不能用作回顾性验证 。FDA 越来越不满意回顾性验证作为确定公司 产品质量的唯一手段 5。115 再验证 (或称及时验证 当药品生产设备变更或生产工艺规程修改时 , 为了证明已验证的状态没有遭到破坏而进行的

14、验证 叫再验证 。 在药品生产过程中出现下列情况时需要 进行在验证 。11511 关键设备大修或更换 ;11512 改变原辅料供应和包装材料等 ;11513 变更有关生产操作规程 ;11514 改变生产处方 ;11515 趋势分析出现系统误差 ;也需对检验方法进行再验证 ,否影响结果的判断 , 采用 的方式 、 ,具体方法进行叙述2 工艺验证的规模 、批次 , 关键工艺参数的确认 步骤工艺验证是达到质量保证目标的关键要素 , 药 品生产工艺各参数确定后 , 需要进行工艺验证 。 工 艺验证应在符合 GM P 要求的车间内进行 , 按照中 试规模或生产规模 , 对工艺的关键参数 、 工艺的耐 用

15、性以及过程控制点进行全面检验 。 通过对样品生 产过程控制和样品的质量检验 , 全面评价工艺是否 具有较好的重现性以及产品质量的稳定性 。 对生产企业而言 , 准备一份书面验证方案 , 规 定要进行的程序 、 测试与要收集的数据是非常重要 的 。 清楚收集数据的目的 , 而且数据必须反映真实 状况并且进行仔细准确的收集 。 在方案中要规定一 定数量的重复工艺运行次数 , 以此论证工艺的重现 性 , 为连续运行中出现的变化提供一个准确的方 案 。 这些运行的测试状况包括工艺处理上限和下限 以及周围环境 , 包括与理想状况相对照的最易引起 工艺或产品出错的标准操作状况 。 一般将这些状况 称为“

16、最坏状况” (有时也称为“ 最恰当的挑战” , 验证方案应包括原材料的适用性证明以及设备和系 统的性能和可靠性等 。211 工艺验证的规模与批次工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模 , 按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料 , 中 试规模一般是生产规模的 1/31/5, 例如 , 对于 处在 II 期临床研究的样品 , 临床研究样品的生产 规模在 5070万片时 , 中试规模样品量一般在 20万片左右 。 但对国内药品生产企业或申报单位 , 这 种要求可能难以达到 。工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的结果 至少连续生产三批符合质量要求的样品 。 工艺验证 需要说明各种批量的前三批商业批

17、的数据在本质上 类似于关键批的产品数据 。 FDA 批准的仿制药的 验证要求对前三批连续商业批进行验证 6。 212 工艺验证关键参数性。 以注射剂无菌制表 1 整个验证计划验证参数 适用阶段活性成分的粒度控制 a c纯化水生物负荷 a 反应容器的加料速度 a c关键工艺参数 CPP 速度控制、 混合时间 a c复溶时间 a d可使用量 b 黏度控制 CPP b d p H 范围确认 b 无菌试验 d e 细菌内毒素检验 b de 颗粒物限度检验 b de 含量一致性确认 (混悬剂或复溶剂 a de 书面取样计划 /方案 d e 死点位置取样 d e 关键批的含量分析结果 e 关键批的 p H

18、 e 装量 /可使用量 2标准和确认 a de 单支装量控制 d e 20支装量控制 (平均 d e 生产线限制 d e 记录装置和图表 e 注 :a 1产品研发过程中 ;b 1产品研发和 QC 对商业验证的检 验 ;c1配方 /工艺优化阶段 ; d 1工艺确认阶段 ; e1关键批后 3批验证批阶段。213 生产工艺验证的步骤批量生产工艺验证工作要采取的若干步骤 : 21311 审阅处方和制造说明 , 并决定在制造规程 中哪些是重要的 。 在审阅处方时 , 必须对用于产品 的原材料的采样和分析做出些决定 。 必须对原材料 进行检查以决定这些原料是否具有代表性 。 在这一 点上 , 其他的处方所

19、用到的已经过验证的同样的原 料可用来进行比较 。21312 根据产品制造中的重要步骤决定所要采集4211中国药事 2008年第 22卷第 12期的样品形式和数量 。 在无菌固体的混合生产中 , 一 般需要采集两种类型的样品 , 其一是为活性成分含 量的均匀度所用 , 其二是为颗粒大小分析和松散度 或堆密度测量用 。 如果由于根据采样计划得到的样 品太少而不敷适用 , 产生了些问题 , 那么采样计划 就要按生产方法修改 , 举例来说 , 如果经过灭菌混 合之后产品灌入桶内 , 就可以在底部 、 中部和顶部 采集双份样品 , 当然这是为了得到有统计意义的用 于分析的样品 。21313 生产前 ,

20、要保证所使用到的器具是与目的 相吻合的而且是经过检查和校准 。 验证意味着控制 变量 。 设备 、 仪器仪表和测量装置的准确度是一个 变量 。 这个变量是可以通过校准来加以控制的 。 一 些在实验室里所用的仪器也要校准 ,平 、 色谱仪 、 质谱仪 、 计算器 、 p 。 ,。 这样校 。 21314 。 必须对原材料的 主要情况进行评估 , 这样在生产新的商品时不会用 到不适合的原料 。21315 采集半成品样品 。21316 产品灌装期间的工作时间 , 检查灌装生产 的所有器械 ; 调查清洗步骤 。 当设备容纳了要生产 的全部数量的物料时 , 所有设备的变量必须进行检 查 。 这能够保证设

21、备在无和有产品时的运转是没有 什么区别的 。21317 半成品 、 成品和清洗后的采样分析 。 21318 检查适应性的结果 。21319 书写报告 。3 讨论FDA 药品局前副主任 T 1E 1Byers 在 1974年 10月的一次专利协会的会议 7上讨论了 “质量的 设计” 。 他讨论了靠设计而不是测试将质量组合到 产品中去的需要 。 这是 “ 质量源于设计”理念的雏 形 。 药品的质量是通过优良的设计 , 在生产中制造 和体现出来的 , 不是检验出来的 , 药品生产企业必 须对生产的产品质量完全负责 。 仅仅对最终产品进 行常规检验 , 是不足以保证产品质量的 。 有时 , 验 证比化

22、验结果更有针对性 (如 :灭菌化验 。 因此 , 药品生产企业必须对药品生产工艺验证及验证结果 最终负责 , 这是一条必须遵守的原则 。对药品生产企业来说 , 新建一个药厂或改造一 个老厂 , 投资解决 GM P 硬件相对来说比较容易做 到 , 但通过药品生产工艺验证发现问题 , 培养人 员 、 学习掌握先进设备的运行及维护技术 , 建立和 完善各种系统及其操作规程 , 为正常药品生产及质 量管理建立可靠的质量保证体系 , 是一件需要花大 力气才能够做好的事 , 企业的一把手必须充分认识 这个问题 。良好的验证系统能够对公司的产品生产带来积 极的影响 , 如降低质量成本 , 优化工艺 , 保证

23、质量 和安全保障等 , 验证研究不可避免地要走向工艺优 化 , 生产效率会更高 , , 在验证, 、 丰厚的 。 药品, 对产品质量的保证 , 对设备 、 生产操作 、 环境条件等的盲目 性就少一份 。 希望国内的药品生产企业能够重视药 品生产工艺验证工作 。从大量的药品质量事故或药害事件的总结分析 中 , 不难看出药品质量总是出现在药品生产工艺 上 。 因此 , 笔者认为药品生产工艺验证是保证药品 质量的立足之本 , 工艺验证是 GM P 和任何质量保 证体系的基石 , 没有验证也就没有有效的质量保证 体系 。 同时也认为过去药品监督管理部门在法规制 定或修改过程中 , 没有真正研究过药品生产工艺过 程的本身 , 表现在对有关监督管理政策的立足点一 般都放在质量控制上