中药制药新技术进展

1、整理ppt1 南京中医药大学南京中医药大学 程建明程建明整理ppt22中药制药新技术中药制药新技术制剂技术制剂技术提取技术提取技术分离技术分离技术其他技术其他技术固体固体分散分散技术技术包合包合技术技术超细超细粉碎粉碎膜分离膜分离技术技术树脂树脂分离分离技术技术超临界超临界萃取萃取半仿生半仿生提取提取微囊微囊微球微球技术技术脂质体脂质体技术技术缓释缓释控释控释技术技术靶向靶向技术技术整理ppt3v v v v v v 丸散膏丹丸散膏丹片剂胶囊注射剂片剂胶囊注射剂缓控释制剂缓控释制剂靶向制剂靶向制剂自调式制剂自调式制剂药物剂型发展五个阶段“冷冻干燥冷冻干燥”实验方法实验方法 南京中医药大学药学院

2、南京中医药大学药学院 程建明程建明v1、干燥的基本知识干燥的基本知识v2、冷冻干燥特点、冷冻干燥特点v3、冷冻干燥基本原理、冷冻干燥基本原理v4、冷冻干燥设备组成、冷冻干燥设备组成v5、冷冻干燥关键参数冷冻干燥关键参数v6、冷冻干燥主要步骤冷冻干燥主要步骤v7、冻干添加剂、冻干添加剂v8、冻干曲线制定及其优化冻干曲线制定及其优化v9、冷冻干燥常见问题、冷冻干燥常见问题干燥基本知识干燥基本知识v干燥基本原理干燥基本原理（水分的性质、干燥速率曲线）（水分的性质、干燥速率曲线）v影响干燥的因素影响干燥的因素v物料干燥常用方法物料干燥常用方法整理ppt7干燥时物料中能够去除的水分有干燥时物料中能够去除

3、的水分有vA 结晶水结晶水vB 结合水结合水vC 非结合水非结合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分整理ppt8干燥时物料中不能去除的水分是干燥时物料中不能去除的水分是vA 结晶水结晶水vB 结合水结合水vC 非结合水非结合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分整理ppt9干燥时物料中仅能去除部分的水分是干燥时物料中仅能去除部分的水分是vA 结晶水结晶水vB 结合水结合水vC 非结合水非结合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分物料中水分的性质物料中水分的性质v结晶水结晶水v结合水、非结合水结合水、非结合水v平衡水分平衡水分v自由水分自由水分干燥速率曲线干燥速率曲线

4、等速阶段等速阶段 U 降降 速速 阶阶 段段 C平平 C0 C初初 C影响干燥的因素影响干燥的因素v物料的性质物料的性质v介质的温度、湿度和流速介质的温度、湿度和流速v干燥方法（假干现象）干燥方法（假干现象）v真空度真空度 常见的几种干燥方法常见的几种干燥方法v烘干法烘干法v减压干燥法减压干燥法v沸腾干燥法沸腾干燥法v喷雾干燥法喷雾干燥法v冷冻干燥法冷冻干燥法v微波干燥法微波干燥法冷冻干燥定义冷冻干燥定义v冷冻干燥冷冻干燥-又称升华干燥。将含水物料冷冻又称升华干燥。将含水物料冷冻到冰点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下到冰点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除水的一种干燥方

5、法。将冰转变为蒸气而除水的一种干燥方法。 冷冻干燥方法特点冷冻干燥方法特点v适用于热敏性、挥发性、易氧化的物质适用于热敏性、挥发性、易氧化的物质v保持原来的生物活性保持原来的生物活性v产品质地疏松、复水性好产品质地疏松、复水性好v利于产品长期保存利于产品长期保存 v可无菌操作、自动化生产可无菌操作、自动化生产v生产成本高生产成本高整理ppt16 冷冻干燥原理冷冻干燥原理当压力低于当压力低于610 Pa时时，如果对冰进行加热，冰如果对冰进行加热，冰只能越过液态直接升华只能越过液态直接升华成气态。成气态。ABAB、ACAC和和ADAD线分别称之线分别称之为升华曲线、溶解曲线为升华曲线、溶解曲线和汽

6、化曲线。和汽化曲线。箭头箭头1、2、3分别表示分别表示冰升华成水蒸气、冰融冰升华成水蒸气、冰融化成水和水汽化成水蒸化成水和水汽化成水蒸气的过程。气的过程。 v如图所示：如图所示：AB、AC和和AD线分别称之为升线分别称之为升华曲线、溶解曲线和汽化曲线华曲线、溶解曲线和汽化曲线;三线交点三线交点A为固、液、气三相共存状态，称为三相平衡为固、液、气三相共存状态，称为三相平衡点点,其温度为其温度为00098T/，压力为，压力为610 Pa,箭箭头头1、2、3分别表示冰升华成水蒸气、冰融分别表示冰升华成水蒸气、冰融化成水和水汽化成水蒸气的过程。化成水和水汽化成水蒸气的过程。当压力低当压力低于于610

7、Pa时时，不论温度如何变化，水的液不论温度如何变化，水的液态都不能存在，这时如果对冰进行加热，冰态都不能存在，这时如果对冰进行加热，冰只能越过液态直接升华成气态，真空冷冻干只能越过液态直接升华成气态，真空冷冻干燥就是基于此原理。燥就是基于此原理。冷冻干燥设备组成冷冻干燥设备组成v制冷系统制冷系统v真空系统真空系统v加热系统加热系统v控制系统控制系统v压盖装置压盖装置冷冷冻冻干干燥燥机机实验型实验型冷冷冻冻干干燥燥机机实验型实验型冷冷冻冻干干燥燥机机中试型中试型冷冷冻冻干干燥燥机机生产型生产型影响冻干的关键参数影响冻干的关键参数1、物性参数物性参数，如导热系数、比热容、分子结构、，如导热系数、比

8、热容、分子结构、溶解度、共晶点温度、共熔点温度溶解度、共晶点温度、共熔点温度 2、过程参数过程参数，如预冻温度、预冻速率、升华温，如预冻温度、预冻速率、升华温度、升华速率、供热方式、真空度、物料厚度、升华速率、供热方式、真空度、物料厚度度 共晶点温度共晶点温度 共晶点温度共晶点温度是物料完全冻结成固态是物料完全冻结成固态时的温度。时的温度。 共晶点测定是根据阿仑尼乌斯原理，共晶点测定是根据阿仑尼乌斯原理，当水中含有当水中含有“杂质杂质”时，部分杂质就分时，部分杂质就分解成离子，这时水是导电的，当温度下解成离子，这时水是导电的，当温度下降溶液电阻会逐渐增加，当溶液全部凝降溶液电阻会逐渐增加，当溶

9、液全部凝固成固体时，溶液中离子就会失去自由固成固体时，溶液中离子就会失去自由活动能力，活动能力，电阻会突然增大电阻会突然增大，此时温度，此时温度即为共晶点。即为共晶点。 共晶点温度可采用共晶点温度可采用电阻法电阻法或差示扫或差示扫描量热法描量热法（DSC）测定。测定。 电阻法电阻法测量共晶点、共熔点温度测量共晶点、共熔点温度共熔点温度共熔点温度v共熔点温度共熔点温度-指完全冻结的物料在加热过指完全冻结的物料在加热过程中冰晶开始融化的温度。此时样品电程中冰晶开始融化的温度。此时样品电阻突然减少，共熔点温度亦可采用电阻阻突然减少，共熔点温度亦可采用电阻法或差示扫描量热法（法或差示扫描量热法（DSC

10、）测定。）测定。 DSC测量共晶点、共熔点温度测量共晶点、共熔点温度 DSC测量共晶点、共熔点温度测量共晶点、共熔点温度 DSC测量共晶点、共熔点温度测量共晶点、共熔点温度玻璃化温度玻璃化温度 玻璃化温度玻璃化温度是指当溶液达到最大冻结状是指当溶液达到最大冻结状态发生玻璃化转变的温度。态发生玻璃化转变的温度。 玻璃化转变是在一定温度范围内发生的玻璃化转变是在一定温度范围内发生的二级相变，随着温度的升高并超过二级相变，随着温度的升高并超过玻璃化温玻璃化温度度时，药品的许多特性将发生突变，如比热时，药品的许多特性将发生突变，如比热容、热膨胀系数、介电常数增加、粘性降低容、热膨胀系数、介电常数增加、

11、粘性降低等。等。 玻璃化温度玻璃化温度可以通过差示量热扫描仪可以通过差示量热扫描仪（DSC）或差示热分析仪（）或差示热分析仪（DTA）进行测定。）进行测定。 崩塌温度崩塌温度 崩塌温度崩塌温度是指干燥过程所允许的是指干燥过程所允许的最高温度，也称崩解温度。最高温度，也称崩解温度。 超过崩塌温度产品会出现超过崩塌温度产品会出现“塌陷塌陷”现象：发黏、色深、溶化、发泡、冻现象：发黏、色深、溶化、发泡、冻结失败。结失败。 崩塌温度取决于产品本身的理化崩塌温度取决于产品本身的理化性质和性质和冻干保护剂冻干保护剂种类。种类。 冷冻干燥关键步骤冷冻干燥关键步骤1、预冻结、预冻结2、升华干燥（第一阶段干燥）

12、、升华干燥（第一阶段干燥）3、解析干燥（第二阶段干燥）、解析干燥（第二阶段干燥）预冻结预冻结v预冻温度预冻温度v预冻速率预冻速率（速冻、慢冻）（速冻、慢冻）v预冻时间预冻时间v“退火退火”操作操作预冻方式预冻方式v速冻：速冻：细胞损害小、细胞损害小、冰晶小、升华慢、冰晶小、升华慢、外外观好、复水性好。观好、复水性好。v慢冻慢冻：细胞损害大、：细胞损害大、冰晶大、升华块、冰晶大、升华块、外外观差、复水性差。观差、复水性差。退火退火v“退火退火”是指以一定的升温速率把冻结制品是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间

13、，然后再以一定的降温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。速率把制品冷却到冷却终温的过程。v“退火退火”不仅可以改变冰晶的形态和大小分不仅可以改变冰晶的形态和大小分布，强化结晶，而且可以提高非晶态基质的布，强化结晶，而且可以提高非晶态基质的玻璃化温度，提高干燥效率和药品品质。玻璃化温度，提高干燥效率和药品品质。升华干燥升华干燥v冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会其冰晶就会升华升华成水蒸汽逸出而使产品干成水蒸汽逸出而使产品干燥。燥。v干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后

14、残留下的晶升华后残留下的空隙空隙变成之后升华水蒸变成之后升华水蒸汽的逸出通道。汽的逸出通道。v当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，此时除去全部水分的此时除去全部水分的90%左右。左右。升华干燥升华干燥v产品在升华干燥时要吸收热量，因此升华产品在升华干燥时要吸收热量，因此升华阶段必须对产品进行加热。阶段必须对产品进行加热。v当冻干箱内的真空度降至当冻干箱内的真空度降至610Pa（可根据（可根据制品要求而定）以下，就可以开始给制品制品要求而定）以下，就可以开始给制品加热。加热。v冻干箱内的真空度应控制在冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间之间最有利于热量的

15、传递，利于升华的进行。最有利于热量的传递，利于升华的进行。升华干燥升华干燥v若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生则产生喷瓶现象喷瓶现象。v赋形剂的选择和用量对冻干药品的外观影赋形剂的选择和用量对冻干药品的外观影响很大响很大（产品的性质、配方、离子浓度）。（产品的性质、配方、离子浓度）。升华干燥结束升华干燥结束判断方法判断方法v干燥层和冻结层干燥层和冻结层交界面交界面到达瓶底并消失。到达瓶底并消失。v产品产品

16、温度温度上升到接近产品搁板温度。上升到接近产品搁板温度。v冻干箱的冻干箱的压力压力下降到和冷凝器的压力接近，下降到和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变且两者间压力差维持不变解析干燥解析干燥v升华干燥结束后，产品内还存在升华干燥结束后，产品内还存在10%10%左右的水左右的水分。分。v水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的药品上的结合水结合水，因此要除去这部分水，需要，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。这一部分克服分子间的力，需要更多的能量。这一部分的水是未被冻结的。的水是未被冻结的。v如果制品共熔点较高，可将搁板温度

17、升高至允如果制品共熔点较高，可将搁板温度升高至允许的许的最高温度最高温度，维持一定的时间，使残余水分，维持一定的时间，使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。含量达到预定值，整个冻干过程结束。整理ppt41升华效率升华效率v高的气压差和温差将产生有效的干燥。高的气压差和温差将产生有效的干燥。v冷冻产品与收集器之间的气压差。最有效的冷冻产品与收集器之间的气压差。最有效的冷冻干燥发生在样品在它所能承受的最高温冷冻干燥发生在样品在它所能承受的最高温度，同时仍能保持冰冻状态，与此同时收集度，同时仍能保持冰冻状态，与此同时收集器温度和系统真空度保持在所能达到的最低器温度和系统真空度保持在所能达到的最

18、低值。值。v干燥时间的变化依赖于被冷冻干燥的材料的干燥时间的变化依赖于被冷冻干燥的材料的低共熔温度。对于绝大多数的生物材料，这低共熔温度。对于绝大多数的生物材料，这个温度低于个温度低于00C，有的甚至要低至，有的甚至要低至-400C。冻干保护剂冻干保护剂v填充剂填充剂（葡萄糖、甘露醇）（葡萄糖、甘露醇）v抗冻剂抗冻剂（甘油、右旋糖酐）（甘油、右旋糖酐）v改善崩解温度改善崩解温度（叔丁醇、（叔丁醇、PVP）v稳定剂稳定剂（维生素（维生素C、卵磷脂）、卵磷脂）冻干保护剂的冻干保护剂的要求要求崩解温度和共熔点温度较高崩解温度和共熔点温度较高v冻干后易成型冻干后易成型v升华时不起泡升华时不起泡v复水性好复水性好冻干曲线冻干曲线v冻干曲线冻干曲线-冻干过程中产品的温度、压冻干过程中产品的温度、压力随时间变化而变化的关系曲线。力随时间变化而变化的关系曲线。v冻干曲线冻干曲线-与产品的性能、装量多少、与产品的性能、装量多少、分装容器、冻干机性能等因素有关。