有机合成钯催化交叉偶联反应

1、有机合成中钯的催化交叉偶联反应20102401046吴健华摘要:2010年诺贝尔化学奖授予给美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一和铃木章,以表彰其发现的钯催化交叉偶联反应,更有效的连接碳原子以构建复杂分子。钯催化交叉偶联反应,用于碳碳键形成的重要化学反应,因其反应条件温和,化学选择性高,副产品少,在有机合成领域中应用广泛。本文综合概述了钯催化交叉偶联反应机理与发展,并对其应用领域及发展前景作简单介绍。关键词:钯催化;交叉偶联反应;反应机理;碳碳键;有机合成;引言:碳是构成生命体的重要组成物质,而这些物质是以C-C单键或双键为基础,形成各种形式的碳胳化合物,组成生命体的各个部分。

2、而经过多年来的探究与改进,美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一及铃木章在有机合成中取得重大贡献与研究进展,发现钯催化交叉偶联反应,有效地连接碳原子,为构造更复杂的分子提供反应方法。因此于2010年,诺贝尔化学奖颁发给他们三位在有机合成中杰出并取得重大贡献的有机化学家,以表彰他们在有机合成领域中所取得的卓越成就。钯催化交叉偶联反应,作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一,其重要性则不言而喻。前四个反应分别是Grignard反应(格氏反应,1912年,Diels-Alder反应(迪尔斯-阿尔德反应,1950年,Wittig反应(叶立德、维蒂斯反应, 1979年和Olefinmetath

3、esis反应(烯烃的转位反应,2005年。在钯催化的交叉偶联反应中,反应步骤缩短,所需条件温和,副产品少,且可使大量的官能团在进程中得以保留而不被破坏,是一种可靠、实用的工具,广泛应用于精细化学及制药工业中, 对有机合成具有长久和深远的影响力,得到合成化学者的普遍应用。一、钯催化交叉偶联反应机理与发展1.格氏试剂拉开钯催化交叉偶联反应的序幕有机合成化学所构造出来的物质大部分都是以碳胳为骨架所构建起来的,然而碳原子本身十分稳定,在化学反应中并不活泼。因此化学家们希望通过各种化学反应,来激活碳原子,使其更容易参与到反应中并与其它碳原子相连,构造更复杂的有机物。通过多年的尝试与努力,Grignard

4、(格林尼亚发明了有机镁试剂(即格氏试剂,并利用其活化了碳原子,成功将碳原子连接在一起。以下为利用格氏试剂所进行的烷基化反应:R-Mg-X + R1-CH2-X R-CH2-R1 + X-Mg-X(X为卤素Cl、Br、I等格氏试剂的发明,将有机合成发展向前推进了一大步,使得合成烷烃、醇、醛以及羧酸等有机物变得更加简单可行;同时,格氏试剂可用于将碳原子进行偶合来增长碳链,为大分子的合成拉开了序幕。但是,格氏反应也存在着不少的缺点:格氏试剂具有高度活泼性,会与几种不同的碳原子反应,反应无法控制,而导致反应的选择性较差,产生过多不需要副产品。因此,如何将活泼的碳原子按指定的方向进行连接,成为了化学家们

5、迫切需要攻克的课题,也为以后的钯催化交叉偶联反应的发现拉开序幕。2.赫克反应钯催化交叉偶联反应的基础1968年,Heck(赫克发表了一系列研究论文,报道了以钯为催化剂,首先与氯苯生成苯基氯化钯,后者再与乙烯发生加成反应,随后发生消除反应,最终将苯环连接到乙烯分子上,从而得到目标产物苯乙烯,如下反应历程: 随后经过进一步的优化研究,赫克对这个反应进行了修改,扩大了该反应在有机合成中的应用范围,成为 构建C-C单键最重要的反应之一,并以他自己的名字赫克对反应命名。赫克反应的反应机理如下(见右图:反应开始,活泼的钯Pd(0催化剂与卤代烃发生被称为氧化-加成的反应, 在这步反应中,生成了R-Pd-X,

6、钯的氧化态形式上从(0转化为(,也就意味着生成了Pd-C键;第二步,烯烃与钯配位,此时烯烃和R基团同时与钯连接,这样就使它们能够相互发生反应;第三步,R基团迁移到烯烃的碳原子上,而钯同时与烯烃的另一个碳原子相连,这一步称为迁移-插入,结果生成了C-C键;第四步,R替换了底物烯烃上的一个氢原子,即通过消除烯烃的-H得到了一个新的取代烯烃,同时还生成了HPdX,它随即失去HX得到Pd(0,进入另一次催化循环。赫克反应与格氏反应相比,具有更好的化学选择性,减少反应的副产物,而且赫克反应在常温下进行,反应条件温和,对于工业生产具有重要的应用价值。不过赫克反应的局限之处在于,它往往只能用于有机合成中碳碳

7、单键的合成,在合成一些更大的分子时会显示出其缺陷及产生较多的副产物。化学家们并不满足于停留在当前的成果中,而是孜孜不倦地进一步改进钯催化交叉偶联反应。3.根岸反应钯催化交叉偶联反应的改进1976年,日本化学家根岸英一对化学选择性更好的、用于钯催化交叉偶联反应的有机金属化合物进行研究,结果他以有机锌化合物作为反应的亲核试剂,取得突破性的进展:使用了有机锌化合物代替了在赫克反应中所用的烯烃分子后,碳原子变得更加不活泼,但锌原子能促进碳原子与钯原子结合,进而碳原子间发生偶联反应结合在一起。这种方法称之为根岸反应,反应方程式为: 该反应中具有催化活性的是零价态的金属锌,反应整体上经历了卤代烃对金属的氧

8、化加成、金属转移与还原消除三个步骤。首先卤代烃与Pd(0氧化加成,生成RPdX;接着生成物与活化的有机锌试剂发生金属转移形成络合物RPdR;最后发生还原消除反应产物R-R。这就是根岸反应的历程。后来,根岸反应的应用范围由芳基或烯基的卤代物扩展到炔基、烯丙基、苄基、炔丙基等的卤代物,使其应用更加广泛。而根岸反应由赫克反应改进而来,其反应中所产生的副产物更少且条件温和,进一步推动了钯催化交叉偶联反应的发展。不过,在此反应中需要用到重金属锌,仍有待优化。4.铃木反应钯催化交叉偶联反应的优化1979年,日本化学家铃木发现,炔基溴或烯基溴化物可以在四三苯基膦钯的催化和碱的促进下与烯基硼烷反应,以高产率生

9、成构型保持的苯乙烯衍生物。这类在零价钯配合物催化下,芳基或烯基硼烷、硼酸或硼酸酯与卤代芳烃或卤代烯烃发生的交叉偶联反应称 为铃木反应。铃木反应与根岸反应相似,均经历了三个过程:氧化加成、芳基阴离子向金属中心迁移及还原消除。卤代芳烃首先与Pd(0进行氧化加成,得到ArPdX中间体,该中间体再与一分子碱作用得到中间体ArPdOH-,另一分子的碱与硼酸作用得到硼酸盐,从而使得芳基具有更强的富电性,有利于芳基向ArPdOH中间体的金属原子迁移,一般来说,只有Pd(II才能发生金属中心迁移。金属中心迁移作用是通过一个四员环过渡态进行的。但是值得注意的是,一些反应的添加剂可以通过改变过渡态的结构加速金属中

10、心迁移作用,例如碱可以加速Suzuki反应。在ArPdOH和ArBOH的协同作用下,得到配合物中间体ArPdAr,该中间体经过还原消除得到芳基偶联产物和零价钯,完成整个循环过程。具体的反应历程如上图所示。通过铃木反应,进一步减少反应带来的副产物;同时,反应条件更加温和,甚至可在室温下进行,不易受到干扰;且反应具有更强的适应性,以保持醛、酮、酯、羟基等官能团均反应而破坏;更多的是,有机硼酸及其衍生物对氧气和水不敏感,能在空气中稳定存在。这些存在的优势,使得铃木反应更加广泛地应用于实验室和工业合成天然产物、药物分子以及有机材料的合成中。二、钯催化交叉偶联反应的应用与发展钯催化交叉偶联反应,包括以上

11、所介绍的赫克反应,岸根反应及铃木反应,被广泛运用于合成天然产物和生物活性物质的主要分子结构,还被应用于工业化生产结构新颖的化合物和新药物。赫克反应已被运用于100多个天然产物和生物活性物质的合成。此外,该反应还被应用于合成甾体、潘木鳖碱和一些细胞毒素(抗癌药物等,其发展前景广阔。至今,钯催化交叉偶联反应仍在发展的道路上。其中重要的一环就是催化剂的不断改进。如今钯催化交叉偶联反应的催化剂在逐步形成了一定的规模,由最初的富电子的含膦(磷配体,逐步发展到了卡宾配体、含氮配体以及其他含杂原子配体等等。后来又发展了许多新型双膦配体以及联苯结构的二烷基单膦配体,配体的存在大大提高了催化效率。另一方面,近年

12、来人们对环钯化合物也进行了广泛的研究,其在偶联反应中也表现出良好的好的催化活性。钯催化交叉偶联反应的相关研究在如火如荼进行中,包括其赫克反应,岸根反应及铃木反应以及以后将继续改进的许多反应极大地推动着有机合成的发展,具有重大的价值意义。而利用这些反应,人类已经成功地生产大量与人们日常生活密切相关的复杂分子,合成许多药物、农药和高科技材料,天然物和生物活性物质等。总结语:美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一和铃木章所发现的钯催化交叉偶联反应,在有机合成领域中取得重大的贡献与作用,促进了现代有机合成化学的发展。且该反应促进着全球的科学研究、医药开发及生产、电子行业等领域的高速发展。不过,我们也应看到这些反应中的局限性与不足之处,在今后的研究探索中,攻克所存在的难题,更进一步地改进、优化反应,应用于研究及实际生产中,提高人类的生活水平。参考文献： 1匡华.钯催化交叉偶联反应及其在有机合成中的应用J.江苏技术师范学院学 报,2010,16(12:8-13. 2王乃兴. 钯催化的交叉偶联反应2010 年诺贝尔化学奖获奖工作介绍J.有 机化学，2011，31（8） ：1319-1323 3肖唐鑫,刘立,强琚莉，王乐勇.钯催化