EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍(1)(精)

1、EMEA 关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍摘要： EMEA 的人用医疗产品委员会（ CHMP ）于 2004 年 11 月发布了治疗神经病理性疼痛 药品的临床研究指导原则 ，该原则 2005 年 6 月正式执行 。由于神经病理性疼痛 （Neuropathic pain） 疾病的特殊性，如诊断标准的问题，疗效指标的主观性和 治疗时间的问题， 长期以来， 关于如何进行缓解神经痛类药品的注册临床试验， 一直没有科学规 范的指导性文件，临床研究中存在的问题也较多， EMEA 的这篇指导原则阐述了该类药品研究 中应遵循的一些基本原则， 给我们提供了很好的参考， 本文将分篇对此作简要介绍，

2、 希望有助于 我国临床研究者和药品注册申请人更好地理解和进行此类药品的研究工作。主题词： EMEA 神经病理性疼痛 临床研究 指导原则导言根据国际疼痛学会 （International Association for the Study of Pain, IASP） 的定义， 神经病理性疼痛（Neuropathic pain） 是指由于神经系统（包括中枢神经和周围神经）损伤或功能障碍所导致或引发 的疼痛。人群患病率约 1 。与感觉伤害性疼痛（ Nociceptive pain ）不同的是，这种持续疼痛所 表现的种种症状不是生物学保护性反应，而是由神经系统（周围神经、 脊髓和中枢神经）损伤导 致

3、的结果周围神经痛和 /或中枢神经痛。虽然中枢神经病理性疼痛和周围神经病理性疼痛界限分明，但周围神经损伤后会对中枢神经系统产生继发的细胞水平改变，影响躯体感觉。患者常将这种疼痛描述为尖锐的、中弹样、电击感、烧灼感、穿刺感等种种不同，但这种疼痛 主要有以下症状群构成：感觉缺失 , 感觉迟钝 , 异常疼痛 , 疼痛过敏和痛觉异常。疼痛一般持续存 在，有时间或周期性波动，可能无法预知（如疱疹后神经痛） ，多发性神经病变疼痛通常伴发感 觉/运动功能丧失。神经病理性疼痛通常与情绪、睡眠、疲劳状况有关联，因此可能影响患者的 生理和心理状态。一种常见的分类方法以病因为基础， 分为代谢性、 外伤性、 感染性、

4、缺血性、 遗传性、 中毒性、 免疫介导性、 特发性和压迫性等等， 这种分类方法也常见于临床试验研究中。 它有助于鉴别诊断， 但同其他分类法（如解剖分类法）类似，被认为没有体现疼痛的临床处理思想。 因为许多疾病都 有着共同的机理， 疼痛不是哪种特定疾病的必然结果， 无法显示和预测什么样的患者一定会发生 神经病理性疼痛。 目前对于神经病理性疼痛的认知水平表明该病理想的治疗方案应基于个体患者 的发病机制。 但由于没有能够揭示每个患者不同疼痛作用机制的特异性的诊断工具， 临床试验中 只好依靠病因分类来获得数据。 由于不同疾病能够产生相似的疼痛机理， 因此我们从治疗研究中 得到的镇痛效果数据可以外推到不

5、同病因的临床情况。 虽然症状不能等同于机理， 仅靠症状并不 能帮助确定治疗策略，但我们鼓励研究者在研究中使用新的方法（如特异症状的病例选择） ，因 为症状在评价疾病进展和治疗结局上具有重要意义， 也可以扩大我们发现特定的针对机理疗法的 机会。 为研究药物的特定作用机理， 我们鼓励研究者使用创新的诊断工具。 这些都有助于疼痛的 个体化治疗。神经病理性疼痛是一种最难治疗的疼痛， 对治疗具有耐受性， 而且观察到的效果可能是短暂的， 特点是患者对非甾体抗炎药无反应，对阿片类耐受或不敏感。但是最近， 对此特点有所争议。 三 环类抗抑郁药、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗惊厥药的疗效有限，不良事件较

6、多。 局麻阻滞剂的作用短暂； 苯酚和冷冻疗法可以产生不可逆性影响。 非药物治疗 （功能性神经外科 functional neurosurgery ，脊柱和脑刺激，皮下神经刺激、磁力疗法、心理和职业疗法）也显示了 一定作用。I. 神经病理性疼痛的特征及受试者的选择诊断： 主要依据病史和检查， 诊断时需考虑疼痛的特征和部位以及与神经病理性疼痛相关的阴 性和阳性现象（感觉的异常） 。感觉异常的评估应采用有效的仪器。应使用标准化的测试 （如 Frey filaments device 或标准的温度工具） ，这些定量测试会有助于对极度疼痛和痛觉降低的 治疗效果进行定量， 也有助于区分对不同疼痛的治疗效果

7、。 疼痛分布的检查可以反映神经损伤的 范围，可以提示中枢性感觉异常。(1)神经病理性疼痛的电生理指标可能随病人伴发疾病 （如压迫症状、 多发性神经病变等） 而改变， 但是与疼痛进展（改善或加剧）的关联性不大。因此电生理指标被认为有助于明确病因，但不能 用作疼痛特征的诊断手段。受试者选择和纳入标准： 疼痛的严重程度是通过疼痛强度来体现的， 而疼痛强度须用适当的疼 痛测量尺度如视觉类比尺（VAS）或 11 点 Likert 数字评分尺（NRS）。由于轻度疼痛患者对安慰剂有较高应答，临床试验应当首选中度（VAS=40mm 或 NRS=4 ）、重度疼痛患者，但对于确证性临床试验，轻、中、重度疼痛患者均

8、可以接受。由于神经病理性疼痛通常是慢性疼痛， 入选患者的疼痛持续时间较为重要， 合格的入选患者的疼 痛持续时间须在 3 个月以上。由于电生理指标和感觉功能评估与神经病理性疼痛的严重程度没有相关性，不应选择这些指标作为主要疗效指标，但可以作为分层分析的指标应用。合并疾病：确证性试验中应当除外其他疼痛的患者（如癌症）。情绪、睡眠失常和功能容量（ functional capacity ）都会改变疼痛的感知，从而影响效果评估。因此需要事先运用合适和经验 证的方法对这些因素给予评价以便正确估计其对治疗效果的混杂影响。如果试验药物具有抗抑郁作用，那么入选时就应当排除抑郁病人。伴随治疗：试验中应当尽量避免

9、任何可能影响痛觉观察的治疗，如理疗、手术和心理治疗等， 如果实在不能避免， 也应当保持稳定。 入选前对应用此类治疗的患者应有合适的清洗期。 对试验 组和对照组的一致可比性应当进行全面评价。患者以前曾服用过镇痛类药或有相关药理干预（如抗心律失常药、抗惊厥药、N-甲基-D-门冬氨酸拮抗剂，五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可乐定，曲马多）病史的，在试验结果的 解释说明时应当对其影响进行讨论。 必要时对事先设定的此类亚组进行分析。 试验中如使用了抢 救药物， 应当及时记录，并且分析结果时应当考虑其影响。 能影响疾病过程的治疗药物的改变是 一种混杂因素，会导致试验结果很难解释，应当尽量使这些治疗药物保

10、持恒定。排除标准：除了一些临床试验的常规排除标准外，以下几条必须包括:抑郁症；与神经病变疼痛无关、可能干扰疼痛评估的明显神经和精神障碍； 可能干扰神经病变疼痛评估的其他严重疼痛。 伴有混合型疼痛的疾病患者应当在确证性试验中被排除在外。II. 治疗效果和感觉指标的测评方法单维疼痛尺度（如 VAS 和 11 点 Likert NRS ）已被广泛应用于躯体疼痛和神经病理性疼痛的度 量。由于一些多维评估工具能够从不同方面评价疼痛的特征， 因而也正被一些研究用作评价工具， 此外还有一些特别为神经痛设计的尺度的应用也时常见到，如神经病理性疼痛尺度NPS，神经病理性疼痛症状表 NPSI、 （SF）McGil

11、l 疼痛调查表等。但后者的应用时间不长，对其效度和信度 尚须验证。对感觉迟钝， 异常疼痛或痛觉过敏的评价可以作为疗效的支持证据。对用不同方法诱导的疼痛应当用适当的尺度（如 VAS 和 11 点 Likert NRS ）进行打分，并分别记录。确证性试验中的疗效终点：主要终点主要终点包括简单 VAS 或 11 点 Likert NRS 打分的疼痛强度， 和通过经验证后的多维尺度打分后的总分分级。但不管是哪种指标，对疗效的观察结果应该是一致的。建议对治疗的反应进行定义，一般将患者疼痛打分与基线比降低的比例达30 50（疼痛缓解率） 者判定为有应答。 建议将两组间疼痛缓解率的比较作为主要终点。 如设定

12、有应答的界值 有所不同，则需要对其设定的新界值进行灵敏度分析。还有，对于 0 10 分尺度，疼痛强度降低 2 分以上作为有应答时，也应进行灵敏度分析。次要终点次要终点可以是感觉迟钝， 异常疼痛或痛觉过敏， 再刺激诱导的疼痛的改变， 情绪、 睡眠情况， 患者总体评估，功能性和社会性评分和生活质量测估。研究者需要对这些终点选择最合适的评估 工具并进行验证，并且对于再刺激诱导的疼痛、 感觉迟钝， 异常疼痛或痛觉过敏的评估需要用校 正仪器进行定量感觉测定和标准化。简单的疼痛尺度 （如 VAS or NRS） 可评估进行中的、发作的和诱发的疼痛的强度。电生理指标 不应作为适当的疗效终点。 对于众多次要疗

13、效指标， 需要根据次要研究的目的确定其在研究中的 轻重主次。评估时间应当考虑到疼痛的一些情况，如间歇性/ 突发性疼痛（像三叉神经痛） ，有的是连续性疼痛，有时还有叠加发作症状。 某些患者主要是诱导性疼痛。 应用设计合理的日记表是可以接受的， 重点 关注回忆疼痛的效果和日记记录的坚持 （准时完成日记项目） 以免产生偏倚。 用日记方法来评估 选定的终点指标是允许的。对疗效进行评估的时间点首选在早上或同一治疗日的晚上。III. 临床试验的设计和策略III.1 人体的早期研究药效动力学药物的中枢神经效应可以干扰疼痛评价的可靠性， 如镇静、 抗抑郁作用等， 安全性应被特征性 的定义。应运用神经病理性疼痛

14、的恰当人体替代模型来估计对阳性和阴性现象的作用。特殊人群（肝、肾功能不全患者）的药代动力学/ 药物相互作用药代动力学研究和药物相互作用参见相应的指导原则， 值得注意的是， 药代研究应针对目的适 应症，治疗时间、给药途径、给药方式和目标人群进行。其后的确证性临床试验的设计也应与这 些数据相一致。剂量反应研究 虽然许多可以用作治疗神经病理性疼痛的药物来自于其他存在剂量反应关系的治疗领域或针对其他适应症的临床试验，但这并不能免除该药针对神经病理性疼痛治疗的剂量反应探索研究， 除非有从安全有效方面考虑的充足理由能够证实。剂量反应研究应当具有良好的设计，并且应该 考虑到不良反应的因素。合适的剂量应当是产

15、生有效的缓解疼痛作用的同时还能将不良事件减少 到最少。 只有这样的剂量方能在扩大的临床试验中进行进一步的研究。 剂量反应研究中需要设安 慰剂对照组。 剂量反应研究应当提供能够达到稳定的治疗剂量和最小副作用的剂量而进行增减剂 量调整的做法的相应信息。 必要的剂量调整时间将增加整个研究的时间。 如果需要验证既定的联 合用药的效果，应按照联合用药研究的有关指导原则进行。III.2疗效确证研究研究设计要求进行随机、双盲、安慰剂对照的研究。 神经病变性疼痛通常是慢性疼痛，设计研究时间时应考虑此点。由于越来越多的药物获准用于治疗神经病理性疼痛， 因此临床研究应当设三个观察组 （试验药 阳性对照安慰剂）以比

16、较新药的安全有效性。不提倡研究中使用一种以上的抢救药品。抢救药品使用的前提条件应当在研究方案中加以明 确。方案中还应当阐明如何分析抢救药品的使用对治疗差异的影响。基于疗效稳定但理论背景不足的疗法的合并用药研究， 是可以接受的， 但其支持的适应症将仅 限于这种联合治疗方案。而且研究中合用的药物的作用机理应当相互不同。关键性的临床试验应当包含一个以上的多个固定剂量组， 并且支持所报新疗法的研究组的病例 数应当符合要求。目标受试人群入选的受试人群应当符合所报适应症，当前多数针对神经病理性疼痛的良好临床试验是在疱疹 后神经痛、糖尿病性神经痛、 三叉神经痛和中风后疼痛患者进行的。 只要研究方案中进行了充

17、分 的描述和确证， 其他的一些种类的外周神经痛和中枢神经痛也是可以的。 混合型疼痛 （躯体性和 神经病变性）患者可以考虑入选到非关键性的支持性临床试验中。 针对一种疼痛情况的研究只能支持限定的特指适应症（如疱疹后疼痛，中风后疼痛综合征） 。对 于申报 “周围神经病理性疼痛 ”适应症， 试验药物的有效性应当在周围神经痛的多种情况下都得以 证实，如疱疹后疼痛，糖尿病性神经痛。对于申报 “普通神经病理性疼痛 ”适应症，试验药物的有 效性还应当加上在中枢神经痛模型 （如中风后疼痛） 得到证实。 因为虽然中枢病变能够导致周围 神经痛，但周围病变却不一定与中枢神经病理性疼痛有关。申请人还应当考虑目标人群的

18、给药途径并论证其合理性，通常采用最简单的给药途径。对照的选择要求进行与安慰剂比较的随机对照研究。 如果已有标准的治疗药物， 则应当设计含有阳性对照 组的三观察组对照试验（参见研究设计节） 。在具有足够把握度的情况下，可以降低安慰剂对照 组的入选病例数。研究时间研究时间应当为至少达到一个稳定剂量治疗后 12 周，以便排除暂时的疗效。 应当进行维持给药的耐受性的检验，例如在6 12 月时采用开放的无安慰剂的延伸期治疗观察。对其试验质量的评估和监查应当与双盲期间相同。也可以采用其他的设计。 试验前有关方法学的考虑（样本量、分层）疗效的研究应当在同质的即诊断和症状表现都是同质的人群中进行 （参见疗效确

19、证研究节下的 受试人群）。应当考虑根据患者疾病的基线特征进行分层。 试验中转为其他治疗神经病理性疼痛疗法的患者 应当归入治疗无效组。情绪、 生理功能和社交能力方面是神经病理性疼痛的重要影响因素， 如果研究目的是疼痛强度 以外的其他方面如睡眠和功能等改善， 则研究应该单独针对这些目标进行设计。 但这些研究结果 只能被视作支持性研究，而不能作为神经病理性疼痛适应症的关键性研究。基于期望的相关临床获益考虑的统计分析和结果报告 统计分析应遵循有关指导原则（如ICH E9 ）疗效分析时应当考虑到伴随治疗和其他影响疼痛的因素， 比如， 情绪、睡眠障碍和疲劳都可以 改变疼痛敏感性而可能影响疗效的评估。还应当

20、考虑到合用的抢救药物对效果的观察量度的影 响。与特定药物相关的一些不良事件 （如眩晕和失眠） 也可以影响疼痛的敏感性。 这些不良事件对 效果的观察量度的影响应当进行评估。 另外， 患者和医师对治疗分组的非盲的影响也应当进行评 估。III.3 特殊人群的研究 儿童关于儿童神经病理性疼痛方面的信息很少， 这反映了这一治疗领域的研究较为缺乏和儿童患者 的数量较少。对于成人的研究结果能否推论到儿童/少年尚不得而知。老人大多数研究是在相对高龄的患者中进行的。 药代动力学数据和对所获得数据中老人亚组的单独 分析便足以说明问题了 （参见 ICH E7） 。必须谨慎对待某些治疗神经病理性疼痛的药物（如阿片类药，三环