CIP与清洁验证-张功臣-中文版 [PDF]_图文

1、在线清洗与清洁验证前言对制药配液料系统进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。COP 定位外清洗Clean Out of Place2 CIP 在线清洗Clean In PlaceCIP 系统的定义CIP 是指不拆卸设备或元件,在密闭的条件下,用一定温度和浓度的清洗液对清洗装置加以强力作用,使与配液系统接触的表面洗净的方法。CIP 系统最初于50年代在美国的3乳品工业得到应用,1955年CIP 系统与自动控制技术相结合,使其在制药行业得以应用。定义(来自ASME BPE 2012CIP工作站的优势与传统的COP清洗方式相比, CIP清洗方式的优点主要有:环保节能,便于安装和操作;目录一在线

2、清洗的理论基础目录一在线清洗的理论基础清洗的原理8清洁的四种基本要素清洗四要素的相互关联10清洗的影响因素温度温度:加热装置;污垢去除难度;清洁剂成分;设备和环境温度;11温度提高10度相当于提升两倍的化学剂反应速度;最佳清洗温度死角的清洁验证清洗的影响因素时间时间:清洗结果均决于时间因素;清洗时间的长短由PQ确认;14清洗的影响因素清洗剂清洗剂:碱性清洗剂(例如2%NaOH ,CIP100分解蛋白质和脂肪类污垢酸性清洗剂15(3溶解无机盐类污垢碱性清洁剂性能对照表Comparative AbilityA -最佳Excellent n t r ot i o neB -良好GoodC o d i

3、 s i v n g酸性清洁剂性能对照表Comparative AbilityA -最佳ExcellentB -良好GoodB-CIP工作站酸碱检测原理CIP工作站酸碱检测原理清洗的影响因素机械作用机械作用:管道-流速/流量处于湍流状态流速经验值:1.52m/s流量经验值:412L/min/m2(罐体表面积值:1.53bar立式罐体喷淋球的流量经验值工艺罐体体积工艺罐体直径喷淋器流量喷淋压力三种不同的喷淋球选择三类喷淋设备比较固定洗球旋转洗球喷射球多用于3米直径以下、容多用于4米直径以下、相多用于4米直径以上、相对难清洗的罐或者对清洗要求高应用范围易清洗的罐对容易清洗的罐清洗罐或者对清洗要求高

4、的罐喷淋球的设置设计目录一在线清洗的理论基础CIP系统的分类按清洗剂的使用:CIP工作站选择原则类型设备结构运用原则特点适应范围单罐CIP工作站由一个储液罐和一个带加热功能的分配主要用于终淋液为纯化水的非无菌配液系统的清洗占地少初期投资低非无菌原料药非无菌制剂作站SKID系统组成清洗剂即配即用CIP工作站的分类固定式移动式固定式CIP工作站单罐CIP双罐CIP CIP工作站原理图多罐CIP工作站原理图CIP for Tank and Piping 33CIP站的清洗流程CIP工作站基本程序CIP工作站的应用自控系统38目录一在线清洗的理论基础质量可靠的系统部件隔膜阀呼吸器卫生泵转换板仪器仪表热

5、交换器抛光管道40材料可追溯阀门设计阀阵示意图内窥镜检查焊接目录一在线清洗的理论基础验证服务Validation Team Quality Plan/ ValidationProtocol Validation report 验证报告Validation Team 验证团队质量计划/验证方案抛光度与清洁验证Mechanical Polish Only (Ra 0.4 -0.5 Mechanical Plus Electropolish (Ra 0.25 -0.4 (100,00010,0001000 2.4 mLimit1000.65 m死角的定义死角与清洁验证坡度与清洁验证ASME BPE

6、2012第一部分相关法规设计和结构的特点和设备的设计,尺寸和安装位置。21 CFR 211.4221CFR21163EU 3.1 3.25 EU334344任何建筑和设备被使用在药品生产,21 CFR 211.63EU 3.34 3.44相关法规消毒21 CFR 211.56EU 4.26设备的清洁和维护21 CFR 211.67EU 4.28相关法规设备的清洁和维护21CFR21156EU42621 CFR 211.56EU 4.26相关法规设备清洁和使用的日志21 CFR 211.82EU 4.28-4.29每批生产的一些主要设备的清洁,维护和使用的记录应相关法规欧盟的要求-欧盟GMP指南

7、总体而言,措施和内容与美国的要求类似总体而言措施和内容与美国的要求类似相关法规欧盟的要求-欧盟GMP指南总体而言,措施和内容与美国的要求类似总体而言措施和内容与美国的要求类似相关法规PIC/S、加拿大卫生部和WHO指南中的标准:相关法规GMP(2010修订版应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备相关法规GMP(2010修订版第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存相关法规美国PDA技术报告29及49:这两个报告详细的对清洗验证如何执行进行了描述,特别是PDA 技术报告49,2010年最新出版,主要针对生物制药技术中的TOC 检测方法

8、作出详细的描述,为生物制药领域的清洗验证指明了道路。第二部分清洁验证SOP的编写自动清洁手工清洁依靠培训过的员工;为了具有重现性需要依靠详细的规程:符合程序是至关重要的;清洁工艺的IQ/OQ要求很少;监督的有效手段很少依靠人的成分比较少;重现性依靠循环参数,仪器仪表和控制;在IQ/OQ中仪器和控制的验证是关键的;监督主要依靠仪器和文件,和循环记录监督的有效手段很少,除非定期抽样。比如报警和循环记录。详细的SOP责任清单:准备、清洁、检查具体的设备类别步骤和顺序简洁、清晰的描述,但要具体包括时间、措施活动、浓度和温度(TACT 参考不同的测量或标准来确定达到有组件编号和描述的材料清单程序TACT

9、 参数包括文件的要求包括用图表解释清楚SOP 的内容准备的地点,工具和清洁剂状态标识,检查清单,清洁和使用日志准备程序文件的要求拆卸的图表和数码照片流程,工具,TACT ,测量工具,容器,运输工具的清洁检查的方法,工具,位置环境/控制材料,处理方法,位置再标识,清洁和使用日志拆卸的要求清洁程序结束程序检查程序干燥程序包装/覆盖/储存的要求清洁后的文件要求日期的要求,再清洁的要求有效期的确认,包装完整性的确认清洁有效期的要求使用前检查的要求清洁验证特有的SOP 的内容清洗SOP 设备使用后到清洁前的间隔时间有效的培训良好的文件规范安全操作第三部分考虑这问题-1什么设备是你要研究的和你观察到的范围

10、是什么?考虑这问题-2设备的什么位置进行取样?你已经准备了取样图吗?考虑这问题-3使用后清洁前最长的时间是什么?最长时间需要寻找?验证中要挑战的最差情况最差的条件一般包括在验证中最差条件有助于保证我们的规程/工艺是可靠的在人员之间的差异,我们的工艺将仍然合格。验证中要挑战的最差情况最差条件理论依据或最大批量分钟的清洗时间将确保所有的参数合格;将确保任何条件,就污染负载而言合格。典型的清洁验证方案的内容-1范围/目的典型的清洁验证方案的内容-2实验设计这部分应该定义关键的决定和理论依据,比如:典型的清洁验证方案的内容-3参考资料-包括支持完成验证的条件,避免无关的通用性的参考文件典型的清洁验证方

11、案的内容-4验证程序典型的清洁验证方案的内容-5执行的数据表格-仪器和校准清单连续合格的意义验证指南经常参照FDA关于连续合格的实验的要求使用前与清洁后的间隔时间使用前与清洁后的间隔时间1保持时间的研究或“设备有效期”设备应干燥,覆盖或密闭保存微生物的繁殖依赖于:-储存的条件(例如:温度和环境的相对湿度,覆盖物的质量/清洁程度和设备的干燥和清洁储存的位置(例如:清洁设备储存间,或在需要进行清洁的房间或在生产车间,该车间在设备再使用前有其他用途-污染物的种类-起始的污染数量使用前与清洁后的间隔时间使用前与清洁后的间隔时间2保持时间的研究或“设备有效期”当心!改造的设备储存间可能没有合适的压差来保

12、持设备在洁其它的预防措施:-考虑覆盖的材料是否再使用净的状态中-确保人员去用设备带有洁净手套,穿洁净服,洁净鞋等等。-防止设备从洁净生产区转移到非控制区然后又移回。4. 清洁验证方案的编写要求的验证第2级l 一个产品的最终步骤生产设备转换生产另一产品l 同一批次中间体生产转换为另一批次的最终生产步骤要求基本l 一个产品的中间体或最终步骤更换第1级l 同一产品工序中早期步骤转换为中间体的生产异取决于工艺和污染物的特性的科学合理判断。第0级即生产周期内,批与批之间的清洁不需要验证4. 清洁验证方案的编写选择的检测方法(用于检测要被清除的物质1.擦拭2.淋洗(决定回收率百分比、检测限、定量限、方法精

13、密度、重得性、时间稳定性评估设备表面并决定1.最差情况取样点(擦拭取样2.淋洗用溶剂体积和类型(淋洗取样3.设备表面积(计算在后产品中洁程序的所有方面,是手动/在线清洁或离线清洁等等算在后一产品中残留时必要数据4. 清洁验证方案的编写化学检测般来说原料药或中间体残留远大于反应副产物或杂质残留一般来说原料药或中间体残留远大于反应副产物或杂质残留。很多种方法可以用来决定可接受标准。如果产品的毒性数据或治疗数据可以获得,则采用A或B方法进行计算;如果无法获得这些数据,或结果更严格,则应采用C方法进行计算。A.计算可接受日服用剂量,代入适当的安全因子,计算出原料药中的最大可接受残留量。B.原理是将上一

14、产品在各设备中的残留降低至其在下一产品典型剂量中含量不超过前一产品正常治疗剂的1/1000。验证方案应包括计算过程,该计算过程应说明该原理与所测样品的可接受标准是如何对应的。C.限定上一产品在下一产品的出现水平pp品中所检出总未知杂质0.5%。注意FDA关于杂质水平0.1%的申明:发现一些公司采用0.1%杂质限度作为其可接受标准,其应用方式违背了ICH杂质指南和USP通论的原意。该0.1%杂质阈值是不适当的,因为该限度原意是针对与生产工艺相关的物质和非外来交叉污染杂质的”。该限度应用取决于工艺的阶段。4. 清洁验证方案的编写物理检测在日常清洁中,应该有一个设备目视检查的条款,以确认设备无可见残留。验证方案应包括该要求作为可接受标准。在验证过程中,应特别注意“难清洁点”(例如搅拌轴、温度计套管、放料阀等和区域,这些点在日常检查中很难确认。微生物检测如果下一产品可能产生微生物污染,并对可能该产品质量产生风险,则需要对微生物进行适当研究(例如擦拭和/或淋洗取样。第四部分清洁验证报告的内容-1签字页执行之前批准该方案的相应人员的签字。执行之前批准该方案的相应人员的签字清洁验证报告的内容-2规程/实验方法/设备定义已执行方案中用到的元素,切记这些元素代表已经过验证的操作状态和工艺状态。清洁验证报告的内容-3再验