过氧化物酶增殖体激活受体γ及其辅助活化因子1与肿瘤关系的研究进展

1、中华临床医师杂志（电子版）年月第卷第期（），综述过氧化物酶增殖体激活受体及其辅助活化因子与肿瘤关系的研究进展于涵辛彦过氧化物酶增殖体激活受体（唱，）是核受体超家族的成员，其活化可以通过多种途径发挥对肿瘤的抑制效应，作用机制涉及细胞周期与凋亡的调控、炎症反应与血管新生调节、抑制肿瘤的侵袭与转移等。辅助活化因子（唱，唱）家族对包括在内的多种分子的转录活性起着调控作用，并在维持细胞正常能量代谢过程中扮演着重要角色。最近的研究提示唱很可能参与血管生成的过程。与唱在细胞癌变与多种细胞活动之间建立了联系，因此在肿瘤发生和发展过程中很可能发挥着十分重要的作用，对其作用机制的深入探讨将对肿瘤的诊断和治疗具有深

2、远的意义。一、与唱家族概述是核受体超家族的成员，当被配体激活并与维甲类受体（，）形成异二聚体后，可以结合位于目标基因上游的过氧化物酶增殖体反应元件（，），并募集辅助活化因子或抑制的功能相互作用发现的因子，进而调节基因转录。唱家族是辅助活化因子之一。其中，唱是在棕色脂肪组织中通过与核受体，）也被相继发现。唱和唱优先在具有高氧化能力的组织中表达，如心脏、骨骼肌和棕色脂肪组织。在这些组织中，它们对调节线粒体功能和细胞能量代谢起着关键作用。二、与唱的生物学特性及功能。随后，两个相关的辅助活化因子，唱和唱相关辅助活化因子（唱唱人基因位于染色体，基因全长约，包括个外显子。有、四个功能域。区位于末端，是非配

3、体结合区，对活性功能发挥调控作用。区是结合区域，由两个锌指结构组成，可以特异结合目标基因上游的。连接区和结合区。区位于末端，为结合配体的区域。配体包括天然配体和合成配体。天然配体包括长链不饱和脂肪酸和二十烷类衍生物，如脂肪酸及其代谢衍生物和前列腺素衍生物。合成配体包括噻唑烷二酮类药物，如曲格列酮、罗格列酮等，以及非甾体类药物。人唱基因位于染色体畅，全长约；人唱基因位于染色体，全长约；人基因位于染色体畅，全长约。唱通过结合特异转录因子为聚集调解蛋白复合体提供一个平台，这些复合体可以对基因转录产生强大的效应。唱的末端可以与包含组蛋白乙酰转移酶（，）活性的蛋白质作用，这些蛋白包括反应元件结合蛋白（，

4、）和类固醇受体辅助活化因子（唱，唱）。这个复合体中的活性通过重塑染色质中的组蛋白提高转录相关因子与目标基因的接近能力。唱的末端可以结合甲状腺激素受体相关蛋白维生素受体相互作用蛋白（唱唱，）复合体，此外，唱在末唱通过辅助激活一组特异的控制细胞代谢的核受体及非核受体转录因子从而提高线粒体生成、细胞呼吸率以及能量底物摄取和利用，以满足细胞在环境变化时能量需求的变化。作为的辅助活化因子，唱还可以辅助活化核呼吸因子（唱，唱）和（唱）。调节线粒体转录因子（，）的转录，而是一个核编码的转录因子，对线粒体的复制和维持起着重要的作用。此外，唱和唱本身也控制着核基因编码的呼吸链亚单位和其他实现线粒体功能所需蛋白。

5、除、唱和唱外，唱还在线粒体内外的多种能量代谢相关通路中起着调节作用，其作用靶位包括：、甲状腺激素受体、视黄醛受体、糖皮质激素受体、雌激素受体以及一些非核受体的唱作用位点。通过对这些靶位的作用，唱在线粒体能量代谢的多个方面产生强大的效应低其转录活性端还包含多个功能域，可以偶联前体的剪接与转录。唱的活性可通过多种修饰得到调节。包括：（）乙酰化修饰：通过直接乙酰化唱的多个赖氨酸位点并降。的激活可以保持唱的去乙酰活性状态，维持其与染色质的连接从而提高转录速率。而且：唱（唱）基金项目：国家自然科学基金（）；高等学校博士学科点专项科研基金（）；辽宁省高等学校攀登学者支持计划作者单位：沈阳，中国医科大学附属

6、第一医院肿瘤研究所第四研究室，普通外科研究所肿瘤病理研究室通讯作者：辛彦，：中华临床医师杂志（电子版）年月第卷第期（），等的研究提示，在应激条件下，唱在细胞中的定位会发生改变并聚集在核内从而发挥效用，而这种定位的变化是由介导的。（）磷酸化修饰：目前已知三种激酶可以直接磷酸化唱。应激活化的可磷酸化唱的三个位点从而提高其稳定性和活性，并通过阻止其结合辅助抑制因子而进一步增强其效应。激酶通过磷酸化唱的和位点提高活性。而且，唱可由在位点磷酸化而降低其活性和稳定性。（）甲基化修饰：唱同时也是蛋白精氨酸甲基转移酶（，）的靶位。通过甲基化唱唱末端的三个精氨酸位点（、）激活其转录活性。三、与唱在肿瘤中的表达目

7、前，被认为在肿瘤中主要发挥对肿瘤的抑制作用，因此，表达水平的变化对肿瘤的发生和发展具有潜在的影响。不过迄今对在肿瘤细胞中表达水平改变的报道并不一致。有研究显示，在食管癌、肺癌、滤泡甲状腺癌以及唱。等报道宫颈癌中表达均降低，其中在肺癌和食管癌患者中水平的下降常提示较差的预后的下调可以作为评价乳腺癌转移的指标。但是也有研究发现，的表达在某些上皮肿瘤，如胰腺癌、卵巢肿瘤中唱有所增加。在胃癌中，在癌细胞核的表达较正常胃黏膜低，但是在转移瘤中水平较原发肿瘤又有所提高，这种现象产生的原因和机制目前尚不明确。此外，在正常胃黏膜组织中的表达往往以核为主，而在原发肿瘤中则以癌细胞质表达为主，提示磷酸化与核受体的

8、易位也可能改变其活性，磷酸化状态的改变可以将阻挡在细胞质内而使其无法发挥受体介导的效应。作为的辅助活化因子，唱表达的改变也是影响活性的潜在因素，与唱的同时缺失可能会使细胞对内外源激动剂反应性丧失从而对肿瘤细胞增殖产生明显促进作用。等报道在乳腺癌中的水平较对照组低，且和唱水平与乳腺癌患者的临床预后有关。尽管唱水平在癌组织中与正常组织中没有明显差异，但是唱水平在和等侵袭性更强的肿瘤中存在明显下降。在乳腺癌的发生和发展过程中，即从正常组织、癌旁组织、原发肿瘤组织到转移肿瘤组织，呈现出逐步降低的趋势，唱在乳腺癌中也呈现类似的趋势，但是受到研究样本量（乳腺癌标本例，正常组织例）的限制，唱的表达水平在肿瘤

9、与非肿瘤组织之间差异尚不明确，未来通过扩大样本量，并将检测扩展到与蛋白质两个水平上，则可能会有更具意义的发现。等在对例结肠癌患者的研究中发现，虽然在作为对照的正常结肠黏膜标本中可以检测到唱，但是在其中例患者癌标本中的唱表达水平却显著降低甚至缺如。此外，在前列腺癌细胞中，也检测到了唱水平的下降。四、与唱在肿瘤细胞中的效应及机制为明确表达异常或者其活性的改变与肿瘤之间的联系，必须了解对肿瘤的效应以及产生效应的途径。不饱和脂肪酸以及非甾体抗炎药可以激活，而这类物质的摄入已被证明具有预防结肠癌的作用。基于动物模型的研究也显示，人工合成的配体，如噻唑烷二酮类药物（），能够抑制结肠癌和肺癌在体内的形成。在

10、甲状腺癌细胞中，配体曲格列酮能够抑制细胞增殖并促进细胞的再分化。曲格列酮与唱脱氧前列腺素（唱）在中等和低分化的胃腺癌细胞中表现出显著的生长抑制效应。目前的研究提示通过多种途径发挥肿瘤抑制效应，主要包括：（）阻滞细胞周期：的激活可以抑制异二聚体与其目标基因的结合，这种效应部分由蛋白磷酸化酶介导。配体也可通过抑制的磷酸化而使保持在活性状态，从而抑制的活性，令细胞过度停滞。配体的应用还能够增加细胞周期素依赖激酶抑制因子和的表达，从而起到阻滞细胞周期的作用。（）诱导细胞凋亡：等的研究显示，在用曲格列酮处理胃癌细胞系唱、唱以及后，发生凋亡的细胞比率显著上升，提示的激活能通过调节细胞凋亡的途径抑制肿瘤的发

11、展。等在研究中发现，配体通过激活显著下调唱和唱的表达，从而抑制结肠癌细胞唱生长并诱导其凋亡。等报道在胃癌中，配体的应用可下调唱并上调表达起到抗癌效应，而唱与的比值被认为是决定细胞凋亡的重要因素。此外，对乳腺癌细胞的研究显示，能够结合增强子中的唱序列，说明通路与之间存在联系，提示对细胞凋亡的调节可能依赖于。还能通过结合氧化酶（，）的增强子从而上调的表达，则可以通过生成来介导细胞的凋亡。等用曲格列酮处理、及细胞后证实，曲格列酮可以通过依赖和非依赖的双重途径上调，并进而诱导细胞的凋亡。（）抑制炎症反应和血管生成：肿瘤中的炎症反应和血管生成过程存在着紧密的联系，而的激活可以通过多种机制介导抗炎效应，并

12、抑制血管生成。譬如，受体的激活能够下调包括、在内的应激激酶，以及包括唱、唱、在内的转录因子，这些转录因子控制着促炎细胞因子和酶的表达，如、唱、唱、唱、以及唱。其中唱被证明可以介导氮氧化物在结直肠癌中的促血管生成作用。（）抑制肿瘤侵袭和转移：可通过上调上皮钙黏素（唱）的表达进而阻止癌细胞的侵袭和转移。唱介导胞间连接的缺失或减少是包括胃癌在内的多种癌症侵袭和转移中重要的一步，其在癌症形成的早期很可能作为一个肿瘤抑制基因起到重要的作用。等发现调节唱的表达并抑制前列腺癌的生长和侵袭。共轭亚麻油酸作为的选择性激活剂可能影响唱唱通路和唱乳腺癌细胞的侵袭性。除唱外，还可以通过调控基质金属蛋白酶唱（唱，唱）影

13、响肿瘤细胞的侵袭和转移。通过免疫组织化学方法检测发现，在胃癌中存在、唱的下调以及唱的上调，而在转移的癌组织中这种改变较原发肿瘤更为明显。其中的中华临床医师杂志（电子版）年月第卷第期（），变化与唱之间显著关联，提示可能通过调控唱的表达来影响肿瘤的转移。由于唱可以结合多种带有活性的蛋白，而活性导致组蛋白乙酰化促进转录过程，因此唱表达的降低很可能是导致转录活性下降的重要原因，从而出现高水平表达也难以发挥其抗增殖效应的现象。因此，唱能够通过提高转录活性发挥对肿瘤的抑制作用。另外，由于唱对线粒体能量代谢存在着重要的调节作用，因此唱也通过线粒体与肿瘤发生发展产生联系。线粒体电子传递链是细胞中活性氧分子（，

14、）产生的主要场所。在正常情况下，的产生与消除之间的平衡是由一系列酶来维持的，包括超氧化物歧化酶（）、过氧化氢酶等。过度的自由基产生可导致氧化压力，造成损伤，脂类过氧化和氧化的蛋白质修饰。由于线粒体（）与线粒体内膜接近，因此高度暴露于氧化磷酸化过程中产生的，易于受到损伤而产生突变。突变阻碍了聚合酶的结合，从而阻止了的转录，并导致关键的唱编码的呼吸链组分丢失，并启动了传播和氧化的恶性循环。水平的异常在肿瘤的发生甚至转移中都起着重要的作用。譬如等在对小鼠接种肿瘤细胞后的转移情况进行研究后发现，异常导致的水平升高能够促进肿瘤的转移。而唱则可以通过两种相关机制来调解细胞的代谢。首先，唱在刺激线粒体呼吸的

15、同时，、谷胱甘肽过氧化物酶以及其他与谷胱甘肽合成相关的酶的表达。因此，某些清除通路的组分通过唱与线粒体氧化代谢建立了联系，使细胞能够维持一个正常的氧化还原状态。此外，唱和唱能够刺激解偶联蛋白（唱，）和的表达，而它们的表达能够消除质子梯度和降低线粒体膜电势，这个过程被认为可以明显降低线粒体的产生。因此，唱可以通过这种机制抑制的突变，并在某种程度上起到抑制肿瘤的发生和转移的作用。此外，学者们发现一些实质性肿瘤中存在拷贝数的减少，这可能与氧化磷酸化蛋白的减少之间存在关联，而且关系到一些肿瘤的临床病理特征和侵袭性，譬如缺失与型及型胃癌之间具有相关性。这些发现提示减。目前癌细胞中拷贝数降低的机制尚不明确

16、。研究显示，唱家族在整合核与线粒体表达，以及调节线粒体生成的过程中起到重要作用。等的研究证实，当细胞中的线粒体生成被诱导时，基因和以及唱、的表达都得到了上调，而异位表达唱则可以显著诱导核编码的线粒体转录因子以及呼吸链组成亚基的表达。以上的发现似乎支持唱对肿瘤的发生和发展起到抑制的作用，但是最近的研究显示，唱能够通过雌激素相关受体（唱唱，唱）促进一种关键的血管内皮生长因子（，）的表达。这种分子机制确保细胞的氧化代谢中对氧的消耗与来自血管的氧供给之间保持平衡。如果在肿瘤中唱通过类似的机制发挥作用，那么唱很可能通过促进血管生成而增加肿瘤的侵袭与转移潜力。因此，唱对肿瘤的作用很可能是复杂的、多方面的。

17、五、及唱的临床应用价值研究显示，表达的异常在某些肿瘤中很可能提示较差的预后。目前对唱与肿瘤预后的研究仍然较少，但是仍有研究提示唱表达在预后较差患者标本中有下调的趋势。考虑到活性与唱之间的密切关系，联合检测二者的表达也许会对判断患者预后具有更大的帮助。在治疗方面，由于对肿瘤细胞具有抗增殖与促凋亡的作用，以及其对肿瘤炎症反应、血管生成和侵袭转移的多重效应，而且其激动剂对人体具有较低的毒性，因此这类药物即使不能成为肿瘤治疗中的主要药物，其作为某些肿瘤化学预防的辅助药物的前景也是非常吸引人的。而近来对唱与之间关系的发现，似乎也为肿瘤的抗血管生成找到了一个新的靶点。六、存在的问题与展望少的拷贝数与减少的

18、氧化磷酸化复合体导致了很多肿瘤细胞中以糖酵解增多为特征的异常能量代谢与唱可以通过多种机制发挥对肿瘤的抑制作用，因此有望成为肿瘤诊断和治疗的新途径。但是，目前关于、唱与肿瘤之间的关系仍然有许多问题需要解答：（）为什么在不同肿瘤中的表达存在差异，这种现象产生的原因及其影响的阐明将有助于理解在肿瘤发生和发展中发挥的作用；（）与唱在肿瘤中的表达是否存在特定关联，唱表达的下调是否能造成转录活性的显著降低；（）和唱还与哪些同肿瘤发生发展相关的通路之间存在联系，对这些通路的作用会产生怎样的综合生物学效应。对这些问题的回答将有助于揭示、唱，甚至细胞能量代谢异常与肿瘤发生和发展之间的关系，为肿瘤的诊断乃至激动剂在肿瘤预防干预中的应用拓展广阔的前景。参考文献，唱：，唱，（）：唱，唱，（）：，