不同血药浓度FK506在肝移植术后应用的比较

1、不同血药浓度FK506在肝移植术后应用的比较        【摘要】     目的 总结肝脏移植术后应用免疫抑制药他克莫司(FK506)的经验。方法 回顾性分析52例乙肝后肝硬化失代偿期肝移植患者的临床资料，依据术后应用FK506的浓度分为两组，观察其两组的术后存活率、移植肝功能及并发症发生情况。结果 术后1年人/肝存活率、急性排斥反应及HBV再感染发生率，两组差异无统计学意义，肝功能在术后3、6个月两组之间差异有统计学意义，其余时间点差异无统计学意义，而术后肺部感

2、染、新发糖尿病及高血脂发生率情况，两组差异有统计学意义。结论 肝移植术后应用低剂量FK506更安全有效，术后一些并发症的发生和该药物的浓度有一定的相关性。     【关键词】  肝移植;FK506;浓度;并发症    Comparative study on the application of the different concentrations of FK506 after liver transplantation ZHANG Qiyu， WU Cunzao， LIAO Yi， et al. D

3、epartment of Organ Transplantation， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College， 325003Abstract Objective To sum up the clinical experience of immunosuppression agent FK506 in patients after liver transplantation. Methods Fifty?鄄two cases of liver cirrhosis caused by hepatitis B after l

4、iver transplantation were analyzed retrospectively and divided into two groups： low blood concentration group and common blood concentration group， based on the concentration of FK506， then the difference of graft survival rate， liver function and some complications were observed between the two gro

5、ups. Results There were no significant statistical differences in one year survival rate， the frequency of acute rejection and HBV re?鄄infection. There was a significant difference between the two group in liver function after 3 and 6 months， no statistically significant difference in the rest of th

6、e time. Differences between the two groups were significant in lung infections， diabetes and the incidence of high blood cholesterol. Conclusion It is more safer and effective to use low dose FK506 in patients after liver transplantation， and the occurrence of some post?鄄operative complications mayb

7、e has definite correlation with the blood concentration of the drug.Key words liver transplantation; FK506; concentration; complications目前肝移植已成为治疗终末期肝病的常规手术，在大器官移植中数量仅次于肾移植1。新型免疫抑制剂他克莫司(FK506)通过抑制淋巴细胞增生和活化某些白细胞介素2(IL-2)mRNA的表达以及诱导转化生长因子(TGF)等机制发挥免疫抑制作用2，临床应用表明它能明显延长肝、肾移植患者的存活时间3。随着FK506越来越广泛应用于临床肝、肾

8、移植，更多的学者关注FK506的疗效和毒副作用。现特回顾性分析我院肝移植患者及随访肝移植患者临床资料，并依据术后应用FK506的浓度分组，观察患者术后存活率、移植肝功能及并发症情况。1 资料和方法1.1 一般资料 2003年5月至2008年4月间我院的肝移植患者52例。其中男44例，女8例，年龄1561岁，平均49.3岁。肝移植时均为尸体供肝，供受体ABO血型相同47例，相容5例。术前无感染、高血压、糖尿病，高血脂，原发病全部为乙型肝炎后肝硬化终末期。肝功能分级(Child)：A级0例，B级14例，C级38例。根据美国器官共享联网组织(United Network on Organ Shari

9、ng，UNOS)分级标准，级(留置ICU)9例，级(肝病并发症住院)36例，级(患者在家，但常常需要住院治疗)7例，级(院外正常活动)0例。依据术后FK506浓度分两组(A，B组);两组患者一般情况见表1。1.2 免疫抑制方案甲基强的松龙(MP)和FK506 及霉酚酸酯片(MMF)三联免疫抑制方案，FK506术后23 d开始鼻饲给药，MMF术后710 d才给药1 g/d，一般于术后3个月后停用MP。1.3 药物浓度分组 采用酶标法测定FK506浓度，普通浓度组(A组)，第1个月浓度维持在1215 ng/mL，23个月维持在812 ng/mL，46个月维持在710 ng/mL，612个月维持在5

10、8 ng/mL。低浓度组(B组)，第1个月浓度维持在810 ng/mL，23个月维持在68 ng/mL，46个月维持在57 ng/mL，612个月维持在35 ng/mL。1.4 观察指标 术后1年人/肝存活率，急性排斥反应率，肝功能，HBV再感染率，肺病感染情况，高血糖、高血脂发生情况。1.5 统计学方法 均数比较采用t检验，率的比较用2检验。2 结果2.1 术后人/肝存活率及移植肝功能 术后1年人/肝存活率相同，为86.5%(45/52)，A组为：82.4%(14/17)，B组为：88.6%(31/35)，两组差异无统计学意义(P>0.05)。肝功能化验指标：移植肝谷丙转氨酶(ALT)

11、和总胆红素(TBIL)在术后3、6个月两组之间差异有统计学意义(P<0.05)，其余时间点差异均无统计学意义(表2)。2.2 分组并发症情况 两组术后并发症发生情况见表3。急性排斥反应率及HBV再感染率，两组差异无统计学意义(P>0.05)，而肺部感染、糖尿病和高血脂发生率，两组差异有统计学意义(P<0.05)。3 讨论FK506是一种强有效的免疫抑制剂，1989年临床应用于肝移植术后抗排斥治疗，成功地提高了移植器官及患者的存活率，目前已作为一线用药广泛地应用于器官移植领域。FK506属大环内酯类抗生素，作用机制与环孢素A(CsA)相似，都是通过抑制相关细胞因子的产生和表达来

12、抑制T细胞的活化。据报道，FK506的作用约是CsA的32100倍1。但FK506治疗窗窄，常在治疗浓度范围内出现毒性反应;且血药浓度个体差异较大，服用相同剂量的FK506，血药浓度不一定相同。血药浓度能够更准确、可靠地反映药物对机体的影响4。早期阶段，我们移植中心应用FK506剂量普遍偏大，通过回顾对比研究发现，两组的急性排斥反应率、人/肝存活率情况差异并无统计学意义，所以我们认为相对较低剂量FK506对移植肝保护的效果可能是相近的。肝移植术后乙肝再感染两组也无区别，可能因为FK506对HBV抗原合成无影响5。但是移植肝谷丙转氨酶(ALT)和总胆红素(TBIL)在术后3、6个月两组之间差异有

13、显统计学意义，较低FK506浓度组肝功能恢复优于普通浓度组，我们分析可能是FK506肝毒性原因引起的。对照两组肝移植术后肺部感染、新发糖尿病和高血脂发生情况，发现两组差异有统计学意义，考虑FK506的这些毒副作用可能与浓度呈正相关，因此认为肝移植术后维持较低的FK506浓度可能更安全有效。杭州肝移植中心亦报道，同种异体肝移植后免疫抑制方案选择应为低剂量联合应用，这样可增加对移植肝的保护，同时减少对机体的毒副作用6。FK506具有较强的免疫抑制作用，目前国内大多数肝移植中心将其作为一线免疫用药。根据我们的初步经验显示只要正确使用，它安全有效，毒副作用少。但FK506的长期疗效和副作用还有待今后的

14、进一步临床观察。    【参考文献】  1 张启瑜，吴存造，廖毅，等. 三种不同术式原位肝移植的临床研究J. 肝胆胰外科杂志，2006，18(5)：271-273.2 Khanna AK. Mechanism of the combination immunosuppressive effects of rapamycin with either cyclosporine or tacrolimusJ. Transplantation，2000，70(4)：690-694.3 Jain AB， Kashyap R， Rakela J， et al. Primary adult liver transplantation under tacrolimus： more than 90 months actual follow-up survival and adverse eventsJ. Liver Transpl Surg，1999，5(2)：144-150.4 杨红英，杨达宽，陈孝红，等. 肝移植患者FK5