单基因傅1自学版ppt课件

1、 第第 四四 章章 单单 基基 因因 遗遗 传传 病病第一节第一节 单基因遗传的根本概念和研讨方法单基因遗传的根本概念和研讨方法(pedigree analysis)(pedigree analysis)n系谱系谱 从先证者入手，追溯调查其一切家从先证者入手，追溯调查其一切家族成员直系、旁系亲属的某种遗传病族成员直系、旁系亲属的某种遗传病或性状分布及婚姻、生育等资料，并或性状分布及婚姻、生育等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。按一定格式将这些资料绘制而成的图解。n先证者先证者probandproband 是家族中第一个被医是家族中第一个被医生或遗传研讨者发现的某种遗传病患者或生或遗传

2、研讨者发现的某种遗传病患者或具有某种性状的成员。具有某种性状的成员。常用系谱符号第二节第二节 单基因遗传病的根本遗传方式单基因遗传病的根本遗传方式n一种疾病，其致病基因是显性基因，并一种疾病，其致病基因是显性基因，并且位于且位于1 12222号常染色体上，那么其遗传号常染色体上，那么其遗传方式为常染色体显性遗传，这种疾病称方式为常染色体显性遗传，这种疾病称常染色显性遗传病常染色显性遗传病autosomal autosomal dominant diseasedominant disease，ADAD。常染色体显性遗传常染色体显性遗传一、常染色体显性遗传病的遗传一、常染色体显性遗传病的遗传一完全

3、显性遗传一完全显性遗传 杂合子杂合子AaAa的表现型和纯合子的表现型和纯合子AAAA的表现型完全一的表现型完全一样 ，样 ， 称 完 全 显 性 遗 传 称 完 全 显 性 遗 传 c o m p l e t e d o m i n a n t c o m p l e t e d o m i n a n t inheritanceinheritance。 n由于人类的致病基因最初都是由正常基因由于人类的致病基因最初都是由正常基因野生型基因突变而来的，所以其频率野生型基因突变而来的，所以其频率很低，多介于很低，多介于1 111之间。故常染色体之间。故常染色体显性遗传病患者常有杂合显性遗传病患者常

4、有杂合AaAa的基因型，的基因型，很少见到纯合很少见到纯合AAAA基因型患者。基因型患者。 n 3-1 2AD系谱特点系谱特点4.双亲无病时，子女普通不会发病。双亲无病时，子女普通不会发病。 3.延续传送。 2.患者同胞中有1/2发病，且男女发病时机均等。 1.患者双亲中一方是本病患者，而且经常是杂合子Aa。二不完全显性二不完全显性( (半显性半显性遗传遗传) ) 杂合子杂合子AaAa患者的患者的表型介于显性纯合子表型介于显性纯合子AAAA患者和隐性纯合子患者和隐性纯合子aaaa正常人之间，称为不完全正常人之间，称为不完全显性遗传显性遗传incomplete incomplete domina

5、nt inheritancedominant inheritance。如软骨发育不全症。如软骨发育不全症。一个多指的系谱一个多指的系谱三不规那么显性遗三不规那么显性遗传传影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 杂合子Aa在不同条件下，可以表现为显性，也可以表现为隐性，使这种显性遗传方式有些不规那么，称为不规那么显性遗传irregular dominant inheritance。 不规那么显性是由于遗传背景和环境要素相互作用，使基因在表达过程中出现不同的外显率和表现度。影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素外显率外显率penetrance)penetrance) 是

6、指群体中有致病基因的个体，表现是指群体中有致病基因的个体，表现出相应病理表型人数的百分率。假设有致出相应病理表型人数的百分率。假设有致病基因的个体病基因的个体100100表现出相应的表型，就表现出相应的表型，就称为完全显性遗传。未外显的个体称为钝称为完全显性遗传。未外显的个体称为钝挫型挫型forme-frusteforme-fruste。钝挫型个体虽然。钝挫型个体虽然表型正常，但携带有致病基因，仍可将致表型正常，但携带有致病基因，仍可将致病基因按病基因按1/2 1/2 的机率传给下代。的机率传给下代。影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素表现度表现度expressivityexp

7、ressivity 指一种致病基因的表达程度，可以有指一种致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同，称为可变的轻度、中度和重度的不同，称为可变的表现度。表现度。Marfan综合征综合征 成骨不全成骨不全影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 并指的表现度并指的表现度影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素四共显性遗传四共显性遗传 ABO血型系统基因型和遗传特征血型系统基因型和遗传特征 基基 因因 型型 红细胞外表抗原红细胞外表抗原 血清中抗体血清中抗体 血血 型型 IAIA、IAi A A IBIB、IBi B B IAIB A 、B AB ii Oii ii

8、 IAi IAi IBi IAIB IBi IAIB ii ii 不同基因型的婚配类型如下：不同基因型的婚配类型如下：i iI IA AIBIBi iIAIAIBIBi iIAIIAIB BIAiIAiIBiIBiIBiIBiIAiIAi影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 双亲和子女间双亲和子女间ABO血型的遗传关系血型的遗传关系 双亲血型双亲血型 子女中能够有的血型子女中能够有的血型 子女中不能够有的血型子女中不能够有的血型 AA A、O B、AB AO A、O B、AB AB A、B、AB、O - AAB A、B、AB O BB B、O A、AB BO B、O A、AB

9、BAB A、B、AB O ABO A、B AB、O ABAB A、B、AB O OO O A、B、AB三、延迟显性三、延迟显性delayed dominancedelayed dominance 杂合子杂合子AaAa幼年时期致病基因幼年时期致病基因A A并不并不表达，到达一定年龄后，其作用才表达出来。表达，到达一定年龄后，其作用才表达出来。 例如：家族性多发性结肠息肉例如：家族性多发性结肠息肉影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5家族性多发性结肠

10、癌家族性多发性结肠癌影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 一种疾病是由于位于常染色体上的隐性致病基因的纯合aa而导致发病，其遗传方式为常染色体隐性遗传，这种疾病称常染色体隐性遗传病autosomal recessive disease, AR。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 AR杂合子Aa本身并不发病，但携带有致病基因并能将该基因传送给后代，称携带者。AR家系中最常见的婚配类型是两个携带者婚配。所生子女中，将有1/4 的个体患病；表现型正常的子女中，有2/3的能够是携带者。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传

11、 常染色体隐性遗传的系谱特征常染色体隐性遗传的系谱特征 1.患者的双亲表型正常，但都是携带者。患者的双亲表型正常，但都是携带者。 2.患者同胞中约患者同胞中约1/4发病，男女发病时机均等。发病，男女发病时机均等。 3.不延续传送。不延续传送。 4.近亲婚配的子代中发病风险增高。近亲婚配的子代中发病风险增高。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传AR分析时应留意的两个问题分析时应留意的两个问题1. 临床对患者同胞发病风险的统计常比预临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的期的1/4高。高。2. 近亲结婚明显提高近亲结婚明显提高AR病的发病风险。病的发病风险。 完全确认完全确认(complete asce

12、rtainment)(complete ascertainment)：在：在ADAD家家系中，父母一方发病，子女中有系中，父母一方发病，子女中有1 1个以个以上患病的人或没有发病的人都可以被确上患病的人或没有发病的人都可以被确认，所得数据完好。认，所得数据完好。不完全确认不完全确认(incomplete ascertainment)(incomplete ascertainment)：又：又称截短确认。在称截短确认。在ARAR家系中，父母均为家系中，父母均为携带者，子女中有携带者，子女中有1 1个以上患病的家庭个以上患病的家庭才会被确认，无病患家庭将漏检。才会被确认，无病患家庭将漏检。常染色体

13、隐性遗传常染色体隐性遗传为什么小家庭中，为什么小家庭中，AR的同胞发病比例偏高？的同胞发病比例偏高？Weinberg先证者法先证者法Ca(r 1)a(s 1)C：校正比值：校正比值 a：先证者数：先证者数 r：同胞中受累人数：同胞中受累人数 s：同胞组人数：同胞组人数常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传二、近亲结婚明显提高二、近亲结婚明显提高AR病的发病风险病的发病风险 近亲婚配近亲婚配 指指3 34 4代之内有共同祖先的代之内有共同祖先的个体之间的婚配，他们之间能够从共同祖先个体之间的婚配，他们之间能够从共同祖先传来同一个基因，所以具有一样基因的能够传来同一个基因，所以具有一样基因的能够性较普通

14、人要高得多。其子女隐性致病基因性较普通人要高得多。其子女隐性致病基因纯合的时机和发病风险均增高。纯合的时机和发病风险均增高。 亲缘系数亲缘系数(coefficient of relation-(coefficient of relation-ship) ship) 指两个有共同祖先的个体在某一基因指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有一样等位基因的概率。座上具有一样等位基因的概率。影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 亲属之间的亲缘系数 亲属级别 亲 属 亲缘系数 一级亲属 父母与子女、同胞 1/2 二级亲属 (外)祖父母与(外)孙代 伯、叔、姑、与侄代 1/4 舅、姨、与甥

15、代 三级亲属 堂兄妹 姑表兄妹 1/8 姨表兄妹影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 1 2 1 2兄妹之间基因兄妹之间基因a一样的几率为一样的几率为 1/2 1/2 1/4aaa1/21/2同样，基因同样，基因a来自母亲一样的几率为来自母亲一样的几率为 1/2 1/2 1/4兄妹之间某一基因一样的几率为兄妹之间某一基因一样的几率为 1/4 1/4 1/2近亲结婚明显提高近亲结婚明显提高AR病的发病风险病的发病风险 影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 Hardy Weinberg 遗传平衡定律： p + q = 1 p ： 基因A的频率 q ： 基因a的频率

16、p2 + 2pq + q2 1 p2： 基因型AA的频率 q2 ： 基因型aa的频率 2pq： 基因型 Aa的频率 短指症的基因频率 p=0.010.001， q 1 杂合子患者(Aa) 的频率 2pq = 2 0.010.001 =0.02 0.002 =1/501/500 纯合子(AA)的频率 p2 = 0.00010.000001 影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素例：假设群体中某种遗传病的发病率为例：假设群体中某种遗传病的发病率为1/10000，群体，群体中个体随机婚配时，子代发病风险如何？假设表兄中个体随机婚配时，子代发病风险如何？假设表兄妹结婚，子代发病风险又如何

17、？妹结婚，子代发病风险又如何？ 群体发病率为群体发病率为10-4 q2 = 0.0001， 那么那么2pq = 0.02，即某人是携带者的能够性为，即某人是携带者的能够性为1/ 50，随机婚配时，两个携带者相遇的能够性随机婚配时，两个携带者相遇的能够性 1/501/ 50 =1 / 2500， 子代将有子代将有1/4能够发病，因此，生出患儿的风险为：能够发病，因此，生出患儿的风险为： 1 / 501 / 501 / 4 = 1 / 10 0002. 表兄妹婚配时，表兄与表妹是三级亲属，有表兄妹婚配时，表兄与表妹是三级亲属，有1/8的能的能够性具有一样的基因，婚后生出患儿的风险为够性具有一样的基

18、因，婚后生出患儿的风险为 1 / 501 / 81/4 = 1/1600 表亲结婚比随机婚配生出的患儿风险高表亲结婚比随机婚配生出的患儿风险高6.26倍。倍。 影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素第四节第四节 X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 一种疾病的致病基因是显性基因，并且位于X染色体上，这类遗传病叫X连锁显性遗传病X-linked dominant inheritance disease，XD。如抗维生素D性佝偻病。 X连锁显性遗传连锁显性遗传 抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病Xp22.2-22.1X连锁显性

19、遗传连锁显性遗传n男性患者与正常女性婚配后，儿、女发病风男性患者与正常女性婚配后，儿、女发病风险？险？n女性杂合子女性杂合子XAXaXAXa患者与正常男性婚配后，患者与正常男性婚配后，儿、女发病风险？儿、女发病风险？n普通情况下，男性患者病情较重，为何？普通情况下，男性患者病情较重，为何？n 女性患者：女性患者：XAXAXAXA，XAXaXAXan 男性患者：男性患者：XAYXAYn 群体中女性、男性发病率各如何？群体中女性、男性发病率各如何？X连锁显性遗传连锁显性遗传 X连锁显性遗传的系谱特征1.1.女性患者多于男性患者。女性患者多于男性患者。 2. 2.患者的双亲中，有一方是本病患者。患者

20、的双亲中，有一方是本病患者。3.3.男患者后代中，女儿都发病，儿子都正常。男患者后代中，女儿都发病，儿子都正常。女性患者后代中，儿、女将各有女性患者后代中，儿、女将各有1/21/2能够发病。能够发病。 4. 4.延续传送。延续传送。 X连锁显性遗传连锁显性遗传第五节第五节 X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传 一种疾病的致病基因是隐性基因，并且位于X染色体上，这类遗传病叫X连锁隐性遗传病X-linked recessive inheritance disease，XR。X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 对对X X染色体上的隐性基因来说，群体中的基因型染色体上的隐性基因来说，群体中的基因型与相应

21、的表现型有以下几种：与相应的表现型有以下几种：XAXA XAXa XaXa XAXA XAXa XaXa XAY XaY XAY XaY 不同基因型的婚配类型如下：不同基因型的婚配类型如下：XAXa XAXa XAY XAXA XAY XAXA XaYXaYXA XA Xa Xa XAXAXAXAXAXAXa Xa Y YXA XA Y YXAY XAY XAXAY YXAXaXAXaXAXaXAXaXaYXaYX连锁隐性遗传连锁隐性遗传3.3.患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥有患病的风险。患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥有患病的风险。X连锁隐性遗传连锁隐性遗传XR遗传的遗传特征遗传的遗传特征

22、1.1.群体中男患者远多于女患者，系谱中往往只见男患者。群体中男患者远多于女患者，系谱中往往只见男患者。2.2.双亲无病时，儿子能够发病，其致病基因是从携带者双亲无病时，儿子能够发病，其致病基因是从携带者母亲传来，未来只能传给女儿，即有交叉遗传。母亲传来，未来只能传给女儿，即有交叉遗传。 男性只需一条染色体，称男性只需一条染色体，称为半合子为半合子hemizygotehemizygote。在。在XRXR中，男性虽然只需一个致病中，男性虽然只需一个致病基因，由于基因，由于Y Y染色体上无等位基染色体上无等位基因，所以也会表达出相应的疾因，所以也会表达出相应的疾病病, ,因此因此 男性发病率致病基

23、因频率男性发病率致病基因频率 女性必需纯合才发病，所以女性必需纯合才发病，所以 女性发病率女性发病率=(=(致病基因频致病基因频率率)2)2 女性携带者与正常男性婚配女性携带者与正常男性婚配后，后代中女性后，后代中女性1/21/2为携带者，为携带者，男性男性1/21/2为患者。例如，红绿色为患者。例如，红绿色盲。盲。 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 第六节第六节 Y连锁遗传连锁遗传Y-linked inheritance Y连锁遗传连锁遗传影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 第七节 影响单基因遗传病分析的要素 一、遗传异质性 表型一样而基因型不同的景象称为遗传异质性heterog

24、eneity。 例如：抗维生素例如：抗维生素D D佝偻病，除了佝偻病，除了X X连锁连锁显性基因决议外，还有常染色体显性和隐显性基因决议外，还有常染色体显性和隐性型的。性型的。二、基因的多效性二、基因的多效性初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，如半乳糖血症；不同组织和器官的代谢功能，如半乳糖血症；次级效应：在基因初级效应的根底上经过连锁次级效应：在基因初级效应的根底上经过连锁反响引起的一系列，如镰状细胞贫血。反响引起的一系列，如镰状细胞贫血。影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素 根据孟德尔的遗传定律，当一个性

25、状从根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是一色体来自父方或母方，所产生的表型效应是一样的。但是目前发现同一种染色体或基因样的。但是目前发现同一种染色体或基因的改动由于不同性别的亲本传给子女时可以引的改动由于不同性别的亲本传给子女时可以引起不同的表型这种景象称为遗传印记或亲代印起不同的表型这种景象称为遗传印记或亲代印记记(parental imprinting)(parental imprinting)。 影响单基因遗传病分析的要素影响单基因遗传病分析的要素三、遗传印记三、遗传印记genetic imprinting 一些单基因遗传病的表现度和外显率受突变基因的亲代来源的影响。如Huntington舞蹈病和脊髓小脑性共济失调，假设致病基因来自母亲，子女的发病年龄与母亲一致，假设致病基因来自父亲，多数家系子女的发病年龄比父亲略有提早。而强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤的表现那么正好相反，致病基因来自母亲的患者发病年龄提早或是病情加重。 15q11q13缺失缺失母源母源父源父源Angelman综合征综合征ASPrader Willi综合征综合征PWS影响单基因遗传