有机小分子催化不对称羟醛缩合反应的研究

1、有机小分子催化不对称羟醛缩合反应的研究不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳碳键形成反应之一。反应产物-羟基酮的特殊结构,使其在天然产物的合成中占有非常重要的地位1。发展不对称羟醛缩合反应成为有机合成化学中的一项热门研究课题。不对称羟醛缩合反应大体可以分成两类:一类是将底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应,如Mukaiyama Aldol 反应2;另一类是醛与酮之间的直接不对称羟醛缩合反应(Scheme 1,如有机小分子的不对称催化反应。这类反应因具有操作简单和原子经济性的显著优点而成为化学家们近年来的研究热点。 有机小分子作为不对称催化剂,还具有许多特殊的优点:与过渡金属催化剂相比,无毒无害

2、易得、反应体系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出来重复利用等特点,符合当前大力倡导的环境友好的绿色化学要求。脯氨酸是不对称合成反应中最常用的催化剂3,4,其分子中既有羧基又有氨基,反应中生成的亚胺或烯胺中间体结构较为稳定,反应条件易于控制,因此,在不对称羟醛缩合反应中应用广泛。本文将主要讨论脯氨酸催化的不对称羟醛缩合反应予以介绍。1 非水相中的不对称羟醛缩合反应1.1 脯氨酸及其衍生物早在20世纪70年代, Hajos5a和Eder5b就发现脯氨酸能够催化分子内的羟醛缩合反应, 并具有高度的对映异构体选择性和较高的化学产率。该反应还被人们用来合成许多有用的化合物6, 特别是用于类固

3、醇和许多天然产物的合成中7。后来有关这方面的研究鲜有报道。直到2000年, Barbas和List 等8报道了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应, 并进行了深入的研究(Eq.1,大大拓宽了这一反应的应用前景。 Barbas研究小组8a首先以丙酮和对硝基苯甲醛作为反应物,研究了各种氨基酸对此反应的催化能力。研究结果表明:五元环效果最好,四元环次之,六元环活性很低,而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催化活性。把羧基变成酰胺也不发生反应,这说明羧基的质子在催化反应中也起了关键作用。作者由此对脯氨酸催化反应的机理进行了假设(Scheme 2,认为脯氨酸类似于醛缩酶(micro-aldo-ase的功能,

4、它不仅提供亲核的氨基基团,而且羧基可作为一种酸/碱助催化剂,可以促进机理中每一个单独步骤,包括:(a氨基的亲核进攻, (b醇氨中间体的脱水,(c亚胺的脱质子化作用,(d碳碳键形成, (e, f亚胺-醛中间物的水解。近年来陆续有文献对此反应机理进行报道9,通过计算等多方面研究,证实了这种独特新颖的不对称羟醛缩合反应可能是通过上述烯胺机理进行的。 2002年,MacMillan等进一步研究了醛与-位无取代的醛进行的分子间缩合反应,也得到较好的结果。从表1中,我们可以看出,产物的ee值普遍较高,但反应的非对映选择性受作为电子受体的醛的影响较大,用异丁醛作为电子受体时,反应的非对映选择性明显要比其它醛

5、作为电子受体时高。表 1 脯氨酸催化的醛与醛的分子间羟醛缩合反应Table 1 The proline-catalyzed cross-aldol addition reaction of aldehydes 张雅文等10,11在研究Aldol反应中发现,若在四氢吡咯环的3-位引入取代基, 对催化性能影响不大,而5-位取代会使催化能力大大降低,乃至丧失。而研究4-位取代的脯氨酸的催化活性(Scheme 3,取得了一些很好的结果。由于取代基的引入使催化剂的溶解性增强, 催化剂的用量明显降低(2 mol%。温度在-25 ,可以得到较高的产率(81.3%和较好的ee 值(89.7%。同时由于溶剂是丙

6、酮,后处理也更为方便。 Scheme 32 水相中的不对称羟醛缩合反应2.1 吡咯烷-四唑Yamamoto12报道了一种能催化水溶性醛如三氯乙醛与酮的Aldol反应的催化剂(Eq.4,得到85%的产率和84%的ee值。当催化剂17用量为5 mol%,并加入100mol%水时,反应的产率为85%,ee值为84%,而无水条件下,经过60 h,反应基本不发生。更为有趣的是作者还发现当含水量超过100 mol%时,水含量增加(200mol%或500mol%,产物的ee值也随之增加(92% ee或94% ee,而脯氨酸的反应就很慢(46 h反应产率约为10%。底物酮还可以进一步扩展。表2 催化剂17 催

7、化的各种酮与三氯乙醛-水化物的羟醛缩合反应Table 2 Reaction of various ketones with chloral monohydrate in the presence of 17 2.2 吡咯烷-咪唑 Vincent等13开发了一种能催化羟醛缩合反应的吡咯烷-咪唑催化剂(BIP。 与 脯氨酸催化相同的条件下, 仅得到40%的产率和44%的ee值, 但当有酸加入时, 反应的速率和产率大幅度提高(Entries 2, 3 vs1。溶剂、温度及所加的质子酸都是 影响反应的重要因素, 如Entry 11, 2 mol%的BIP/TFA催化剂用量,丙酮为溶剂, 可以得到87%

8、的产率和82%的ee值。它的另一个显著优点是反应只需用等量的酮 和醛,而在脯氨酸催化中,酮需大大过量。另外,作者还发现配体BIP与Lewis酸如 Zn(OTf2也能够有效催化Aldol反应(Entry15,由此说明此类配体也可以作为金属 不对称催化的潜在的双齿配体。与脯氨酸相比,BIP-TFA催化剂的高效性主要是 由于具有两个潜在的亲核位置,分析可能的过渡态构型。这类催化剂的应用使我 们意识到： 可以通过对配体结构的修饰来不断提高不对称催化反应的产率和对映 选择性。 3 展望 越来越多的有机小分子催化剂涌现出来，催化活性和有效性都在不断提高, 有些报道还应用了离子溶液14或高压15等方法来扩大其合成应用范围。由于它 们的显著优点：反应条件温和，副反应少，反应的立体和区域选择性高，可以迅 速实现反应规模的放大， 引起了化学工作者极大的关注。但是这类催化剂在适用 性和通用性方面都有一定的局限性，底物范围较窄，通用性也还不够。因此,设 计并合成能广泛应用于不对称催化有机小分子催化剂应成为今后的发展趋势。 参考文献： 1 For an overview of total syntheses involving the aldol bond formation, see: (a Muka