粪肠球菌的抗生素后效应

1、    粪肠球菌的抗生素后效应        摘要目的:研究18种抗菌药物对条件致病菌-粪肠球菌的抗生素后效应(PAE)。方 法:粪肠球菌分离鉴定采用VITEK全自动微生物分析仪；MIC测定应用微量平板稀释法 ；PAE采取光密度法。结果:大环内酯类与氟喹诺酮类对粪肠球菌的抗菌作用 较强，PAE也很长；受试菌对碳青霉烯类和青霉素类在浓度较高时才显示较长的PAE；氨基糖苷类的PAE较长，但因粪肠球菌对其耐药，在达到MIC时已大大超过中毒剂量；头孢菌素类PA E很短。结论:因大环内

2、酯类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类或青霉素类对粪肠球 菌PAE较明显，在设计用药方案时应重视PAE的影响，适当延长给药间隔。 关键词抗菌药物，粪肠球菌，抗生素后效应The postantibiotic effects of E.faecalisWang Rui,Fang Yi,Chen Qian,et al (Dept Clinical P harmacology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853)ABSTRACTOBJECTIVE:The postantibiotic effects(PAEs) of eight een antimicrobi

3、al agents against conditional pathogens-E.faecalis were stud ied.METHODS:E.faecalis were identified by VITEK system.Minim al inhibitory concentrations(MIC) were determined by use of microdiluted method; PAEs were measured using spectrophotometric method.RESULTS:Stron ger antibacterial activity and l

4、onger PAE of macrolides and fluroquinolones agai nst E.faecalis were seen.The activity of imipenem and penicillins against E.faecalis was high,the PAEs were obvious in high concentrations of the drugs. PAEs of aminoglycosides were long,but their MICs were higher than the toxic conc entration.PAE of

5、cephalosporins were short.CONCLUSIONS:In treatm ent of infections caused by E.faecalis,macrolides、fluroquinolones、imipenem and penicillins might be effective and the dosing intervals of the drugs can be prolonged.KEY WORDSantimicrobial agent,E.faecalis,postantibiotic effects肠球菌属是寄生于人及多数哺乳动物肠道的正常菌群，在

6、一定条件下定植到其他部位，可引 起感染性疾病。目前肠球菌属引起的感染，尤其是医院内感染的发病率呈上升趋势1 ，因其具有多重耐药性，感染较难控制，病死率较高。抗生素后效应(PAE)2 是抗菌药物对致病菌特有的效应，可为优化给药方案提供实验依据，为合理应用抗菌药物控 制粪肠球菌感染，本实验拟研究18种药物对粪肠球菌的最低抑菌浓度(MIC)与抗生素后效应( PAE)。1材料1.1药物临床上常用的18种抗菌药物。青霉素类：阿莫西林(amoxicillin,AM，英国Beecham公司)；氯唑西林(cloxacillin,CXL,中 国药品生物制品检定所)；美洛西林(mezlocillin,MZL，德国

7、Bayer公司)。头孢菌素类：头 孢唑啉(cefazolin,CEZ,中国药品生物制品检定所)；头孢呋新(cefuroxime,CXM，英国Glaxo 公司)；头孢噻肟(cefotaxime,CTX，德国赫斯特公司)；头孢地嗪(cefodizime,CDZM，德国 赫斯特公司)。碳青霉烯类：泰宁(imipenem/cilastetin,TIN，美国默沙东公司)；卡贝宁(p anapenem/cilastetin，CBN，日本三共株氏会社)。氨基糖苷类：庆大霉素(gentamycin，GN ，中国药品生物制品检定所)；奈替米星(netilmycin,NTL，礼莱公司)；阿米卡星(amikacin

8、 ，AMK，中国药品生物制品检定所)。大环内酯类：红霉素(erythromycin，EM，中国药品生 物制品检定所)；罗红霉素(roxithromycin，RXM，德国赫斯特公司)；阿齐霉素(azithromyc in，AZM，美国辉瑞公司)。氟喹诺酮类：环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX，山西制药厂)；氧 氟沙星(ofloxacin,OFLX,湖北潜江制药厂)；氟罗沙星(fleroxacin，FLRX，日本杏林制药株 氏会社)。1.2仪器AVANTAGE全自动微生物分析仪(美国雅培公司)；96孔微量平 板。1.3受试菌及培养基医院感染患者临床标本分离粪肠球菌5株均经 常规分离及V

9、ITEK全自动微生物分析仪鉴定。MH肉汤(美国Difco公司)。2方法2.1MIC测定采用标准平板稀释法3。用MH肉汤倍比稀释抗 菌药物储备液至512，256，128，0.25，0.125 g·ml-1等系列浓度， 配制浓度为2×105 cfu·ml-1菌悬液，在96孔微量平板中加入不同浓度的抗菌药物 溶液100 l和菌悬液100 l，振荡混合。35 培养，18 h后取出读取各抗菌药物分别对 各细菌的MIC值。2.2PAE测定采用光密度法4。在96孔微量平板中加入1，2 ，4，8倍MIC等不同浓度的抗菌药物溶液100 l和菌悬液100 l，振荡混合，使抗菌药物 溶

10、液终浓度为1/2，1，3，4倍MIC，菌悬液最终浓度为1×105 cfu·ml-1。35 培养1 h，分别取各孔中培养物以MH肉汤进行稀释，去除抗菌药物，置入AVANTAGE分析仪中描 记细菌恢复生长的时间-光密度值曲线。2.3PAE计算以实验组与对照组恢复对数生长期时透光度值下降5% (相当于细菌数增加10倍)所需时间差定为PAE。3结果9种-内酰胺类抗生素和9种其它抗菌药物对粪肠球菌的PAE值见表1和表2。表 19种-内酰胺类抗生素对粪肠球菌的PAE(±s,n=6)药物MICg·ml-1PAE/h1/2 MIC1 M IC2 MIC4 MICAM41

11、61.2±0.251.4±0.4-1.7±0.5CXL8320.01±0.250.22±0.28-0.8±0.5MZL180.4±0.50.8±0.8-1.6±0.8CEZ1160.26±0.190.25±0.210.27±0.260.46±0.21 CXM1640.19±0.230.23±0.260.21±0.210.5±0.5CTX0.5640.14±0.130.14±0.130.19±0.1

12、20.4±0.54640.06±0.140.06±0.260.08±0.25 0.19±0.16CBN120.08±0.170.25±0.221.3±0.51.70±0.20TIN120.05±0.080.11±0.130.6±0.51.1±0.6表 29种其他类抗菌药物对粪肠球菌的PAE(±s, n=5)药物MICg·ml-1PAE/h1/2 MIC1 MIC2 MIC4 MICGN82560.6±0.61.6±1.0-3.

13、2±1.0NTL2320.8±1.01.7±1.4-3.2±1.3AN642560.47±0.291.2±0.6-2.7±0.4EM0.2511.5±0.41.9±0.62.2±0.82.6±0.7 RXM141.6±0.71.9±0.82.3±0.82.3±0.8AZM141.2±0.41.7±0.41.8±0.42.2±0.4CPLX0.1340.5±0.50.8±0.6-1.7&#

14、177;0.6OFLX280.9±0.51.7±0.6-2.8±0.4FLPX4161.2±0.81.9±0.8-2.9±0.54讨论肠球菌属是医院内感染常见条件致病菌之一，可引起泌尿系感染、胆道感染、心内膜炎、伤 口感染、脑膜炎、败血症等。国外报道5近年来肠球菌耐药性比较严重，其所致 感染较难控制。我国临床分离肠球菌耐药情况还不甚严重。本实验分离菌除对氨基糖苷类比 较耐药外，对头孢菌素类和青霉素类呈部分耐药，对其他类药物如碳青霉烯类、大环内酯类 、氟喹诺酮类尚比较敏感，可供选择药物较多。本实验发现大环内酯类和氟喹诺酮类对粪肠球菌的P

15、AE很长，并且随药物浓度增加，PAE显著 延长，这与文献报道6.7是一致的；碳青霉烯类和青霉素类在4倍MIC以上时亦显 示较长PAE；而头孢菌素PAE很小，该结果与Houston的报道8相似。从而提示，应 用上述药物治疗粪肠球菌感染时，可根据血浆清除半衰期和PAE，适当延长给药间隔，进一 步优化给药方案。对于PAE较短的头孢菌素类，在设计给药方案时则要求血药浓度高于最低 抑菌浓度为佳。氨基糖苷类抗生素曾是治疗肠球菌感染的传统药物，但近年国外报道约55%以上粪肠球菌对 庆大霉素高度耐药(MIC>1 000 g·ml-1)9。本结果也表明受试粪肠 球菌对氨基糖苷类耐药率很高。尽管氨

16、基糖苷类PAE较长，但因其最低抑菌浓度已大大超过 了中毒浓度，故目前已不适用于治疗粪肠球菌感染。PAE在体内影响因素较多，如何根据体外PAE数据及药代动力学参数推导体内PAE及设计更为 合理的给药模式，尚待进一步探讨。 作者单位：白艳红北京职工医学院；王睿方翼陈迁中国人民解放军总医院临床 药理研究室北京100853参考文献1Sapico FL,Ginunas VJ,Montgomerie JZ,et al.Cefpirome,alone and in combi nation with gentamicin for enterococcal pyelomephritis in the rode

17、nt model.Diagn Microbiol Infect Dis,1991,14(4):2972Mackenzie FM,Gloud IM.The postantibiotic effect.J Antimicrob Chemother ,1993,32(4):5193Sahm DF,Washington JA.Antibacterial susceptibility tests:dilution meth ods.Manual of Clinical Microbiology.5th ed,1991:1 1054Gudmudsson S,Erlendsdottir H,Gottfred

18、sson M,et al.The postantibiotic e ffect induced by antimicrobial combinations.Scand J Infect Dis,1990,74:80 5Grayson ML,Eliopoulos GM,Wennersten CB,et al.Increasing resistance to betalactam antibiotics among clinical isolates of Enterococcus faecium:a 22-yea r review at one institution.Antimicrob Agents Chemother,1991,35(11):2 1806Nakashio S,Iwasawa H,Dun FY,et al.Everninomicin,a new oligosaccharide antibiotic:its antimicrobial activity,post-antibiotic effect and synergistic ba ctericidel activity.Drugs Exp Clin Res,1995,21(1):77王睿主编.临床抗菌治疗手册.第1版.北京：人民军医