地奥司明的合成方法

1、化学结构地奥司明化学名称：7 卜6 0 （6-脱氧一 一L一吡喃甘露糖基）.3-D吡喃 （型）葡萄糖基氧卜5 羟基一 2一（3-羟基4-甲基苯基）4H 1 一苯并吡喃4一酮。 分子式为C: H 0 ,相对分子量为608. 54。作用机制1增强静脉张力地奥司明可增强静脉张力，在高温及机体酸中毒时仍不例外，明对于静脉有 特异的亲和性，而不影响动脉系统。2. 改善微循环地奥司明可明显降低白细胞与血管内皮细胞的黏附，移行，崩解释放炎性物 质，从而降低毛细血管的通透性及增强其张力，地奥司明还具有降低血液 黏稠度，增强红细胞流速的功能，从而减少微循环淤滞情况。3. 促进淋巴回流地奥司明增加淋巴引流速度以及

2、淋巴管收缩作用，从而加快组织问液的回流，改善淋巴回流，减轻水肿。4. 微粒化技术地奥司明采用了独特的微粒化技术，即将直径为 20 m的药物颗粒转为直径仅 为2 m勺微粒，使得药物与小肠黏膜的接触面积增加了 20倍，吸收能力比未微 粒化的地奥司明增加4倍，临床疗效增加30%。临床疗效1.痔疮2慢性静脉功能不全地奥司明的生产方法目前一般合戚地奥司明方法：方法一機皮甘乙酰基探护的橙皮昔漠水氧化反应水解地奥司明。方法二；橙皮甘固体碱除水碘取代反应吗啦脱碘反应地奥司明命方法一工艺路线长，而且反应复杂，相关杂质难于控制.收率及工 艺效率不髙，难以工业化。方法二中，反应体系中加入固体碱碳酸钠.这严重影响了反

3、应速度，同时影响了反应纯度.使得产品的相关杂质难于控制口用吗瞒脱碘，成 本高，而且污染环境地奥司明生产方法该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂， 减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水， 然 后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒，重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘， 在80-120 C之间反应8-20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在 30-80 C之间 水解1-8个小时，用稀酸调节ph值为酸性，过滤得到的固体产品，水洗涤到中性， 干燥得地奥司明，稀酸可采用稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸等，pH为3-6效果更佳。上述的高沸点溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，哌啶，吡啶，吗啉中的一种， 反应溶媒为吡啶或

4、二甲基甲酰胺，碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种化学合成式：水解C28H34O巧+ b詩 C28H33O"詩 C2JH32O15OH0HOMOH具体实施方式:实施例1:本实施例1方法是100克橙皮昔，加入200亳升二甲基甲醸胺，然 后减压蒸馅干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入500亳升毗呢, 4克碘，加热回流仗应12小时，减压浓缩千，然后加入100亳升5%的 氢氧化钠水溶液，在30度下搅拌8个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4, 过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到90克淡黄色固体粉末一地 奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。实施例2：

5、本实施例2方法是100克橙皮昔，加入100亳升二甲基甲酰胺，然 后减压蒸他干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入800毫升毗噪， 5克碘，加热回流反应8小时，减压浓缩干，然后加入200毫升2.5%的 氢氧化钠，在80度下搅拌2个小时，过滤，用稀粗酸调pH到45,过 滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到93克淡黄色固体粉末一地奥 司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。实施例3：本实施例3方法是100克橙皮昔，加入300毫升二甲基甲醸胺，然 后减压蒸镉干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入300亳升毗陀, 4. 5克碘，加热回流反应16小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5%

6、 的氢氧化钠，在50度下搅拌6个小时，过滤.用稀盐酸调pH到4. 5 过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到85克淡黄色固体粉末一地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。实施例4：木实施例4方法是100克橙皮昔，加入100亳升二甲基甲酰胺.然 后减压蒸僧干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入300亳升毗症, 4. 5克碘，加热回流反应12小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5% 的氢氧化钠，在80度下搅拌I个小时，过滤，用稀盐酸调pH到45, 过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到89克淡黄色固体粉末一地 奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。实施例5

7、：本实屜例5力法是1D0克橙皮昔，加入20D毫升二甲基甲酰胺.然 后减压蒸馆干.这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入500毫升二甲 基甲4*5兗碘，100下反应20小时，减压浓缩干，然后加入100 毫升5%的氢氧化钠在朗度下摸拌1个小时过滤，用稀盐酸调PH到 4弘过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到91克淡黄色固体粉末 地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标匚 实廠例S本实施例6方法是100克橙皮昔，加入£00毫升二甲基甲酰胺”然 后减压蒸诸出100毫升二甲基甲酰胺.这样除去了橙皮昔中的结晶水* 15克碘，加热到120度下反应12小时，减压浓缩干，然启加入100

8、恕 升5%的氧氧化钠丫在80度下搅拌1个小时.过滤，用稀盐酸调pH到 4.5,过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到88克淡黄色固体粉末 一地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标丄 上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围严地奥司明生产方法二原理同一：材料与仪器吡啶，碘，甲醇，氢氧化钠，盐酸均为分析纯，橙皮苷(92 . 56%，陕西惠丰制 药有限公司)，磁力搅拌器(巩义市杜甫仪器厂)。合成方法地奥司明的合成路线如图1所示。精密称取橙皮苷，加入5倍量的吡啶(v/w)充

9、分 搅拌使之溶解，然后加入橙皮苷的1/2倍量(w/w)的固体碘在9095°C下回流搅 拌反应10 h,减压浓缩呈糊状，充分回收吡啶，浓缩物呈红棕色。然后加入等量 的甲醇充分溶解杂质，如此操作3次，直至甲醇液几近澄明后，过滤，沉淀物为 粗品地奥司明，颜色呈灰白色。滤液回收甲醇，粗品以纯化水充分洗涤去除残留 的有机试剂。粗品地奥司明以5%(w/w)的氢氧化钠溶解至pH 11后加入5%(w/ w)溶性炭在70C下水解1 h，板框压滤，滤液呈红棕色，此时滤液以1:1盐酸调 pH910,充分搅拌，生成浅黄色沉淀过滤，滤饼以纯化水洗至中性后烘干，称 重，测含量；过滤的滤液再次以I : I盐酸调p

10、H7左右，得到棕褐色沉淀，压滤， 滤饼以纯化水洗去水溶性杂质，洪干，称重，测含量.地奥司明合成方法三这个过程是目前最理想的通过橙皮苷制备地奥司明的方法，该过程利用HPLC使橙皮苷的含量少于1%该过程选择在90-105 C之间反应9-10个小时。通过观察发现， 在低于90C下反应的地奥司明的转化率要比温度高于 105C时小，碘的升华会导 致反应物更少的转化为地奥司明，因此会影响地奥司明的制备及纯度。制备纯地奥司明的过程包括（a）在回收吡啶的条件下使橙皮苷与碘反应，然后 在反应中加入大量的乙醇，以减少isorhoifin 和香叶木素等杂质，在从步骤a得 到的固体中加入硫代硫酸钠溶液来分离粗地奥司明

11、，通过使用二甲基甲酰胺来使粗地奥司明结晶：即以具体的比例将其与水混合，然后用蒸馏水和酸处理以除去 挥发性杂质。应用实例一在2L的洁净玻璃容器中将100g橙皮苷，700ml吡啶，9.8g的NaOH和45.6g的碘混合， 将得到的溶液加热到95E -105C，加热9-10小时，通过HPL（来控制反应中地奥司 明的含量小于1%,吡啶通过蒸馏完全回收，在所产生的固体中加入甲醇，将反 应物料加热回流，并在室温下过滤，从母液中回收碘，在所得到的固体中加入 900ml硫代硫酸钠溶液，含水5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节ph为2-4,然后过滤， 得到纯净的地奥司明。产量：80-86g。应用实例二取例一中制备的

12、粗地奥司明100g和 1800ml的二甲基甲酰胺在3l的结晶玻璃容器 内混合，将反应物加热到90-95E以得到澄清的溶液，在90-95E时加入200ml水， 保持30分钟，然后将反应物冷却和过滤，可以收集到含水的固体。将此含水的固体置于3L的洁净玻璃容器中，加入900ml水，900ml含水5%的NaOH 溶液，在50E的真空条件下蒸馏出约900ml的水，收取1000ml水，在反应物中加 入炭，通过硅藻土进行过滤，用硫酸调节 ph在1.8-2.2，搅拌30min，过滤，用热 水洗涤，将固体干燥，产量：80-85g纯度99.9%应用实例三取例一中制备的粗地奥司明100g，在5l洁净的玻璃容器中与1

13、800ml水和1800ml 二甲基甲酰胺混合，将所得溶液加热到90-95E得到浆状物，并保持30min，然后 将反应物过滤，用热水洗涤，干燥所得到的固体，产量90-95g,纯度97%应用实例四取例一中制备的粗地奥司明100g和 1800ml的二甲基甲酰胺在3l的结晶玻璃容器内混合，将所得溶液加热到90-95E，在90-95 T时加入360ml的水并保持30min , 将反应物过滤兵用热水洗涤，干燥所得固体，产量：90-95g,纯度99.5%应用实例五取例一中制备的粗地奥司明100g和 1800ml的二甲基甲酰胺在31的结晶玻璃容器 内混合，将所得溶液加热到90-95E以得到澄清溶液，在90-9

14、5E的条件下加入 900ml的水并保持30min，将反应物过滤，用热水洗涤，干燥所得的固体，产量 90-95g,纯度 98.8%应用实例六在21洁净的玻璃容器中使100g橙皮苷，700ml回收吡啶，9.8gNaOH与45.6g碘混合， 将所得溶液加热到95-105E加热9-10小时，反应利用HPL（来控制，吡啶通过蒸馏 被完全回收，在得到的固体中加入甲醇，将反应物加热回流并在室温下冷却， 得 到的固体中加入900ml硫代硫酸钠溶液，含水量5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节 ph为2-4,将反应物过滤就得到了粗地奥司明，粗地奥司明产量：80-86g，纯度为 98.6% 应用实例七在2L洁净的玻璃容

15、器中使100g橙皮苷，700ml回收吡啶，9.8gNaOH,和48g纯度为 95%的回收碘混合，将所得溶液加热到95-105E加热9-10小时，反应由HPL（控制 使橙皮苷含量少于1%,吡啶通过蒸馏来回收，在得到的固体中加入甲醇，将反 应物加热回流并在室温下冷却，得到的固体中加入900ml硫代硫酸钠溶液，含水量5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节ph为2-4,将反应物过滤就得到了粗地奥司明， 粗地奥司明产量：80-86g,纯度为95.3%地奥司明合成方法四应用实例一以15ml吡啶作为催化剂，将72g橙皮苷，288ml醋酸酐和300ml醋酸酐煮沸回 流144小时，控制反应直到波长264至280纳米之

16、间的吸收峰消失，然后一个 新的最大值出现在330nm处，然后反应混合物在旋转蒸发器中在真空条件下旋 转浓缩，残渣用掺20ml乙醇的1200ml乙酸乙酯进行萃取，并在回流条件下煮 沸一小时，将混合液过滤压缩干燥，残渣在真空干燥柜中进行干燥，产量达到 107.5g ,取38.5g溶于280ml冰醋酸，然后在含6.05g溴的30ml冰醋酸中进行 溴化，然后混合物通过旋转蒸发器进行压缩干燥，可得到残渣41.8g，将残渣溶解在150ml的甲醇中，掺入溶有 36gNaOH 的180ml水，于50 C搅拌一小时， 通过加入120ml冰醋酸，在70C下搅拌30min，可析出地奥司明。沉淀在吸滤 器中过滤，依次

17、用甲醇，水，甲醇洗涤，在干燥柜中60 C下进行干燥，原始产量：17克相当于71%的产量。溴含量：0.51%取得到的地奥司明10g,溶解于含24gNaOH的120ml水中，掺入100ml甲醇， 100ml吡啶，在50 C条件下搅拌一小时，通过加入100ml冰醋酸，并在70 C条 件下搅拌30min，可以析出地奥司明，过滤，依次用甲醇，水，甲醇洗涤，在60 C下干燥可得到净含量为9.2g的地奥司明，其中含溴0.07% 应用实例二将72g橙皮苷，288ml醋酸酐和300ml冰醋酸的混合物在150毫升吡啶催化剂 作用下回流煮沸，控制反应直到波长 264至280纳米之间的吸收峰消失，然后 一个新的最大值

18、出现在330nm处，这发生在86小时后。然后，将混合物在旋 转蒸发器中蒸发，残渣溶解在1000毫升乙酸乙酯之后加入20毫升乙醇回流煮沸2小时。过滤后将乙酸乙酯蒸馏出去，所得到的残渣在真空干燥箱中干燥。 产 量达105.5克。将25g这种乙酰化中间体产物溶于200ml乙酸乙酯中，然后在含有4.35g溴的 50ml乙酸乙酯中进行溴化，将得到的溶液蒸干，残渣溶解在100ml甲醇中，加入含25gNaOH的130ml水中，在50 C下搅拌一小时后加入100ml冰醋酸，然 后将混合物加热到70 C以析出地奥司明，抽滤和洗涤后，与例一描述的过程一 致，在60C下干燥，可以得到含量为 68.2%的地奥司明11

19、.6g，纯化过程与例 一的方式一致。应用实例三以75ml吡啶作为催化剂，将72g橙皮苷，300ml醋酸酐和150ml冰醋酸混合， 煮沸回流，直到控制分光光度计在264-280nm处的吸收消失，并且在330nm处 出现一个新的最大值，这显示了完整的反应，将发生在反应23小时之后，将溶液分成三份，将其中一份蒸干，残渣溶于150ml氯乙烯，和容有6.7g溴的50ml 氯乙烯中，然后加入100ml甲醇和200ml浓NaOH和水的混合液（比例为1:1 ）， 在45 C条件下搅拌30min，然后利用冰醋酸调节ph为5.6，加热到70 C,然后 在此温度下搅拌30min，然后将混合液进行抽滤，并依次用甲醇，水，甲醇洗涤， 在60C下进行干燥，可以得到原产量为16g的地奥司明，相当于理论产量的67%（根据橙皮苷计算），纯化过程与例一的方式一致。应用实例四将24g橙皮苷，100ml冰醋酸和340ml醋酸酐混合，加入16g结晶醋酸钠，煮 沸回流，直到控制分光光度计在 264-280nm处的吸收消失，并且在330nm处 出现一个新的最大值，这显示了完整的反应，将发生在反应21小时之后，将混合物在真空条件下蒸干，残渣加入100ml氯乙烯后煮沸，将不溶的醋酸钠过滤 掉，然后在6.5g溴（溶于50ml氯乙烯）中直接溴化，然后加入160ml甲醇， 100ml浓NaOH溶液，和100ml水，在50 C下