从GINA指南看儿童哮喘的最优解决方案-杭州

1、从从GINA指南指南看儿童哮喘的最优解决方案看儿童哮喘的最优解决方案上海交通大学医学院附属瑞金医院李云珠2014 年5月，GINA指南新鲜出炉新指南的重要更新u 分别针对6岁及以上儿童和成人、和0-5岁幼儿进行推荐u 更新了哮喘定义，强调其异质性特征和症状不断变化的特征u 强调了哮喘的确诊，以减少哮喘的治疗不足和过度治疗u 承认ICS是基石，同时提供了个体化治疗框架u 强调使现有治疗方案的获益最大化，如正确的吸入技术和 提高治疗依从性GINA updated 2014.新指南继续推荐6岁以上哮喘患儿治疗目标：实现哮喘总体控制（OAC）达到减少当前控制未来风险哮喘总体控制指南推荐，为了实现哮喘总

2、体控制，每个患者都要根据目前的哮喘控制水平，同时根据他们哮喘控制现状的变化，持续不断地调整治疗方案GINA updated 2014.新指南调整了对哮喘控制水平的评估主要改变：当前临床控制更名为哮喘症状控制，同时去掉了肺功能评估，仅将肺功能评估作为未来风险的危险因素GINA updated 2014.GINA对成年人、青少年和6-11岁儿童哮喘控制的评估A. 哮喘症状控制哮喘症状控制水平过去4周，患者存在：控制部分控制未控制u 日间哮喘症状2次/周?是 否 u 夜间因哮喘憋醒？是 否 无存在1-2项存在3-4项u 使用缓解药次数2次/周是 否 u 哮喘引起的活动受限是 否 B. 哮喘预后不良的

3、风险因素（未来风险）u在诊断时和之后定期评估风险因素，尤其对经历过哮喘急性发作患者。u在开始治疗时、使用控制药治疗3-6个月后测定FEV1，记录患者的个人最佳肺功能， 之后定期进行风险评估。哮喘预后不良的风险因素（未来风险）（ICS治疗不足是重要原因）潜在的可改变哮喘急性发作的独立风险因素u 未控制的哮喘症状u 过量使用SABA（1200剂量灌/月）u 不充分的ICS治疗；未处方ICS；依从性不好；不正确的吸入技术u 低FEV1，尤其当60%预测值时u 重要的心理和社会经济学问题u 吸烟；如果是过敏性哮喘暴露于过敏原u 并发症：肥胖、鼻窦炎、确诊的食物过敏u 痰或血中嗜酸性粒细胞增多u 怀孕其

4、他哮喘急性发作主要独立风险因素u 曾有过气管插管或因哮喘在ICU治疗u 过去12个月内1次严重哮喘发作有上述风险 因素的一项或多项，即可 增加哮喘急性发作的风险，即使症状控制良好的患者发展为气流受限的风险因素u 缺乏ICS治疗u 吸烟；长期高剂量和/或高效能ICS；同时使用P450抑制剂u 低初始FEV1，慢性粘液高分泌状态；痰液或血液嗜酸性粒细胞增多药物副作用风险因素u 系统性：经常口服激素（OCS）,高剂量/高效能ICS，同时使用P450抑制剂u 局部性：高剂量或高效能ICS，吸入技术欠佳GINA updated 2014.新指南继续强调基于控制水平调整治疗方案对阶梯治疗方案进行了更新u明

5、确了不同阶梯的首选治疗药物，提升了ICS的地位u针对中重度哮喘，增加了按需使用ICS/福莫特罗的推荐GINA updated 2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗*STEP4STEP5STEP3* 对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且step3的首选治疗使用低剂

6、量ICS+LABA* 低剂量ICS/福莫特罗作为缓解药时，给患者处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗维持缓解治疗GINA二十年，我国儿童哮喘控制现状如何？2013年最新公布第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查u全国22个省、5个自治区、4个直辖市共43个城市u调查463,982名0-14岁儿童（1995年7月1日-2010年 6月30日间出生）u调查流程：初筛问卷发现可疑哮喘儿童专业 医生确诊调查员填写儿童哮喘调查问卷中华儿科杂志 2013年10月第51卷第10期第729-735页与十年前相比，我国儿童哮喘患病率显著增加52.8%50.6%中华儿科杂志 2013年10月第51卷

7、第10期第729-735页十年间，哮喘诊断水平提高，但仍不尽如人意u34.1%的哮喘患者未被诊断哮喘 其中，46.2%被怀疑哮喘或诊断为喘息性支气管炎， 41.6%曾被诊为肺炎或支气管炎u 咳嗽变异性哮喘正确诊断率仅为 56.8%，21%的咳嗽变异性 哮喘被诊断为支气管炎中华儿科杂志 2013年10月第51卷第10期第729-735页患者百分比（%）我国儿童哮喘控制仍不理想不同哮喘发作频率的患者比例（%）哮喘发作频率u46.1%的哮喘患儿曾因哮喘住院u 在最近1年内： 61.4%的患儿有哮喘发作 32.1%的患儿因喘息看急诊 16.3%的患儿住院治疗中华儿科杂志 2013年10月第51卷第10

8、期第729-735页患者百分比（%）儿童哮喘治疗药物和峰流速仪的使用：仍有差距患者百分比（%）中华儿科杂志 2013年10月第51卷第10期第729-735页注：吸入激素含雾化溶液，并非完全长期吸入激素治疗第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查结论u我国儿童哮喘的患病显著增加u诊疗水平有所提高，但仍有差距 儿童哮喘的早期诊断不足 指南推荐的一线治疗药物ICS使用不足u我国儿童哮喘控制水平偏低中华儿科杂志 2013年10月第51卷第10期第729-735页哮喘控制不良可能累及患儿终生瑞典研究显示，哮喘患儿成年时的身高显著低于非哮喘者在该研究中，哮喘的严重程度与成年时身高负相关 (每年相比P .001

9、 ）成年时身高（cm）P .001 J Pediatr 2000;137:25-9生命早期的多次严重哮喘急性发作与持续存在的肺功能降低相关J Allergy Clin Immunol. 2012 April ; 129(4): 11621164.225例5-8岁哮喘患儿完成了肺活量测定，这些患儿依据3岁前喘息病史分为4组：无喘息（n=111）；轻中度喘息（n=69）；1次需口服激素治疗的喘息发作（n=23）；2次及以上 需口服激素治疗的喘息发作（n=22）无喘息轻中度喘息1次喘息发作2+次喘息发作无喘息轻中度喘息1次喘息发作2+次喘息发作轻中度喘息 vs 无喘息：p= 0.051次喘息发作 v

10、s 无喘息；p=0.022+次喘息发作 vs 无喘息：p=0.01关注患儿健康成长如何依据指南，提升哮喘控制水平？依据指南，提升哮喘控制水平首先，应提升理念，深刻理解ICS在儿童哮喘治疗中的地位哮喘是慢性炎症性疾病粘液分泌过多嗜酸性粒细胞肥大细胞过敏原Th2 细胞血管扩张新血管形成血浆渗出水肿形成嗜中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活成纤维细胞增殖和胶原合成SMC hypertrophy/hyperplasia激素在哮喘控制中扮演重要角色1928-2012年间，对哮喘的了解有三大重要改变：u 肺量计u 糖皮质激素u 对哮喘免疫生物学的认识N En

11、gl J Med 2012;366:827-34.2012年，NEJM创刊200周年纪念文章，将“激素” 列为哮喘管理的三大历史改变之一GINA2014新指南：依然强调ICS是哮喘治疗的基石GINA updated 2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗*STEP4

12、STEP5STEP3* 对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且step3的首选治疗使用低剂量ICS+LABA* 低剂量ICS/福莫特罗作为缓解药时，给患者处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫 特罗维持缓解治疗CAMP研究：首个研究证实在儿童中ICS控制炎症可有效改善哮喘控制CAMP study. NEJM 2000; 343:1054-1063 1,041例轻中度哮喘患儿，用布地奈德400ug/天，或尼多克罗米8mg/天，或安慰剂。CAMP研究：奠定了ICS在儿童哮喘治疗中的地位 START：中国儿科专家作为主要研究者参与，评估ICS对哮喘儿童和成人疗效的研究入选患者：年轻5-6

13、6岁；轻度持续哮喘2年；其中，亚裔n=1995；白种人n=4661布地奈德（都保吸入）11岁者：200g/天11岁者： 400g/天安慰剂双盲随机开放标签布地奈德（都保吸入）11岁者：200g/天11岁者： 400g/天布地奈德（都保吸入）11岁者：200g/天11岁者： 400g/天随访3年随访2年疗效评估：严重哮喘相关事件（SAREs） (定义为哮喘加重需住院治疗或紧急治疗）、无症状天数、存在睡眠问题天数、使用其他哮喘治疗药物和支气管 舒张剂使用前后的FEV1Lancet 2003; 361: 107176随访3年，使用都保吸入布地奈德显著降低了严重哮喘发作至首次严重哮喘发作的时间累积事件

14、（%）44%P0.0001安慰剂布地奈德随访时间（年）Lancet 2003; 361: 107176使用布地奈德5年，儿童身高发育未受影响Pedersen S,Pauwels R,Busse W,et al.ATS.2004.Abstracts.A37.NSNSICS依据指南，提升哮喘控制水平其次，应优化哮喘治疗策略ICS/LABAICS/LABA具有协同作用u 2-受体激动剂可以增强糖皮质激素的抗炎作用u 糖皮质激素可以增加 2-受体表达u 糖皮质激素可以预防因长期使用 2-受体激动剂而产生的受体下调 Barnes PJ, et al. Eur Respir J 2002; 19(1):

15、182-191ICS/LABAICSLABA糖皮质激素受体抗炎作用支气管扩张 FACET研究，ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.957075808590时间 (月)-101236912导入导入FEV1 (% 预计值)布地奈德 200g布地奈德 800g布地奈德200g + 福莫特罗 12g布地奈德 800g + 福莫特罗 12g2013最新研究评估真实世界中ICS+LABA vs. ICS+LTRA的依从性和疗效u 目的：比较真实世界中，ICS+LABA vs. ICS+LTRA（白三烯拮

16、抗剂）的依从性、预后和治疗花费u 使用1997-2007年间英国哥伦比亚、加拿大的管理数据库，入选12-45岁ICS单药治疗一段时间后，接受ICS+LABA （n=1032）或 ICS+LTRA （n=1032）治疗的哮喘患者，u 使用2种分析方法评估预后：意向分析（ITT）-用于固定治疗期2年后；不间断治疗分析（uninterrupted treatment analysis）-用于尽可能长的持续药物治疗者J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.ICS+LABA 较ICS+LTRA：依从性更好主要依从性终点：治疗覆盖天数比例（PDC）P0.001J Alle

17、rgy Clin Immunol 2013;132:63-9.治疗天数覆盖比例随访1年，未间断治疗患者比例ICS+LABA 较ICS+LTRA更高未间断治疗的患者比例（%）J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.患者比例（%）ICS+LABA 较ICS+LTRA的治疗效果更好患者百分比（%）P0.01J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.ITT分析P0.01P0.01结论uICS+LABA较ICS+LTRA联合治疗： 具有更好的依从性 具有更好的治疗效果J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9

18、.该真实世界研究结果与最新的Cochrane数据回顾结果一致Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24回顾17项RCT研究，共7032例哮喘患者，这些患者使用ICS单药治疗出现哮喘 再发作，ICS基础上加用固定剂量LABA或LTRA治疗至少28天主要终点：需全身激素治疗的哮喘急性发作风险ICS+LABA较ICS+LTRA显著降低需全身激素治疗的哮喘急性发作风险17%P=0.02Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD003137. doi: 10.1002/14651858.CD003137.pub5.ICS+

19、LABA较ICS+LTRA显著改善了多项次要研究终点uICS+LABA较ICS+LTRA显著改善了多项次要研究终点，包括 肺功能 功能状态 生活质量uICS+LABA较ICS+LTRA 因任意原因停药的风险更低(RR 0.84, 95% CI 0.74 to 0.96)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD003137. doi: 10.1002/14651858.CD003137.pub5.GINA 2014新指南进一步强调： 6岁以上中重度哮喘患儿首选ICS/LABAGINA updated 2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量

20、ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加 治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗*STEP4STEP5STEP3* 对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且step3的首选治疗使用低剂量ICS+LABA* 低剂量ICS/福莫特罗作为缓解药时，给患者处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量 倍氯米松/福莫特罗维持缓解治疗低剂量ICS/LABA*中等/高剂量IC

21、S/LABA小结u应依据指南进行哮喘管理，提升我国儿童哮喘控制水平uICS、ICS/LABA是6岁以上儿童不同严重程度哮喘的治疗首选，如布地奈德/福莫特罗针对6岁以上中重度哮喘患儿如何基于指南选择合适的ICS/LABA？有效性安全性依从性布地奈德/福莫特罗在哮喘治疗中的有效性和安全性已得到广泛证实2006 SMILE 研究2004 STEP 研究2005 STAY 研究2005 COSMOS 研究 2007 COMPASS 研究 2007 AHEAD 研究ICS/LABA的基石地位达到哮喘控制1997 FACET研究2001 OPTIMA研究沙美特罗/氟替卡松2004 GOAL 研究布地奈德/

22、福莫特罗COSMOS研究：被GINA列为A类证据评估布地奈德/福莫特罗 vs 沙美特罗/氟替卡松的作用Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828u 随机、开放标签、平行组对照研究：纳入来自16个国家246个中心的年龄12岁的2,143名 哮喘患者,分别在布地奈德/福莫特罗2吸 BID和氟替卡松沙美特罗250/50g BID基础上调整 剂量治疗，随访12个月。主要终点：到首次哮喘严重发作时间。剂量调整阶段（剂量调整在计划或计划外访视时进行）布地奈德/福莫特罗 1吸160/4.5 g Bid + 信必可（按需）布地奈德/福莫特罗 2吸 1

23、60/4.5 g Bid+ 信必可（按需）筛选期 2周ICS 500 g/天 （或+ LABA）04122652周R氟替卡松/沙美特罗 2吸 50/100 g + 沙丁胺醇（按需）氟替卡松/沙美特罗 2 吸 50/500 g +沙丁胺醇（按需） 氟替卡松/沙美特罗 2吸 50/250 g + 沙丁胺醇（按需）N=2143（多达4个不同的吸入装置）（1 个吸入装置)）布地奈德/福莫特罗 vs. 沙美特罗/氟替卡松显著增加症状良好控制优势68%Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828注：在研究的最后2周，每周按需吸入药物4次定义为症状良

24、好控制症状良好控制的患者百分比患者百分比布地奈德/福莫特罗 vs 沙美特罗/氟替卡松症状良好控制风险比：OR， 1.68; 95% CI 1.382.05; p0.001COSMOS布地奈德/福莫特罗 vs. 沙美特罗/氟替卡松显著增加支气管舒张剂使用后的FEV1Vogelmeier C, et al. Eur Respir J. 2005; 26: 819828. Data on file平均FEV1 (L)2.252.352.452.552.650剂量调整阶段两组比较 P0.05 (使用特布他林后) 布地奈德/福莫特罗组沙美特罗/氟替卡松组布地奈德/福莫特罗 vs. 沙美特罗/氟替卡松显著

25、降低累积哮喘急性发作22%P=0.0025哮喘急性发作/患者/年时间（天）剂量调整期Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828COSMOSVogelmeier C, et al. Eur Respir J. 2005; 26: 819828. Data on file布地奈德/福莫特罗 vs. 沙美特罗/氟替卡松显著减少ICS总体负荷和缓解药使用1250100050025015007500.250.500.751.0060120180300240360060120180300240360剂量调整阶段 随机后时间(日)氟替卡松/沙美特罗

26、信必可维持按需治疗信必可维持治疗ICS总剂量 ug/天(BDP等量) 按需使用缓解药(吸/天) 总体差异 38% p0.001剂量调整阶段模拟临床的COSMOS研究验证了布地奈德/福莫特罗 优于 沙美特罗/氟替卡松u显著改善哮喘症状控制u显著改善肺功能u降低哮喘急性发作u降低ICS总体负荷u减少缓解药的使用Vogelmeier C, et al. Eur Respir J. 2005; 26: 819828. Data on file儿童哮喘中ICS/LABA作用如何？数项研究证实了布地奈德/福莫特罗的有效性筛选期早期研究，在4-17岁哮喘患儿中评估布地奈德/福莫特罗都保的疗效布地奈德/福莫特

27、罗都保80/4.5 g 2 吸bid (n=148)布地奈德都保 100 g 2 吸 bid(n=138)随访:1 2 3 4 5周: 2-4 0 4 8 12 为期12周，随机、双盲研究随机布地奈德都保100ug bid，至少6周R2:14-17岁哮喘患儿哮喘至少持续6个月FEV1占预测值的40-90%Tal A, Simon G, Vermeulen JH,et al. Pediatric pulmonology.2002; 34(5):342-50 布地奈德/福莫特罗显著改善哮喘患儿的肺功能Tal A, Simon G, Vermeulen JH,et al. Pediatric pul

28、monology.2002; 34(5):342-50 布地奈德/福莫特罗组（80/4.5g, 2吸,bid,n=148）布地奈德组（100g,2吸，bid,n=138）自筛选期的变化自筛选期的变化（正常预计值（正常预计值% %）晨间PEF改善自筛选期的变化自筛选期的变化（正常预计值（正常预计值% %）夜间PEF改善布地奈德/福莫特罗显著改善哮喘患儿的日常症状布地奈德/福莫特罗80/4.5ug 2吸bid布地奈德 100ug2吸bid组间差异（95% CI）缓解药物使用/24小时-0.11-0.09-0.03(-0.19-0.14)平均哮喘症状总评分（0-6）0.450.48-0.04(-0.

29、16-0.08)平均夜间憋醒（%）5.56.6-1.1(-3.6-1.3)无症状天数（%）77.575.12.3(-2.4-7.0)Tal A, Simon G, Vermeulen JH,et al. Pediatric pulmonology.2002; 34(5):342-50 布地奈德/福莫特罗在哮喘治疗中的有效性得到广泛证实小结 1针对6岁以上中重度哮喘患儿如何基于指南的推荐选择合适的ICS/LABA？有效性安全性依从性对安全性的担心主要来自两方面激素的副作用如 影 响 生 长发育LABA的副作用如 对 心 脏的影响START：使用布地奈德5年，儿童身高发育未受影响Pedersen

30、S,Pauwels R,Busse W,et al.ATS.2004.Abstracts.A37.NSNSICS2009 一项回顾性分析评估福莫特罗的安全性u入选哮喘患者使用含有福莫特罗在内的平行对照研究， 研究时间3-12个月u共入选68004例患者，其中福莫特罗随机组n=49906；非LABA随机组n=18098Eur Respir J 2009; 33: 2132结果：哮喘相关严重不良事件福莫特罗组较非LABA组更低Eur Respir J 2009; 33: 2132ICS与福莫特罗 的联合治疗可进一步降低哮喘相关严重不良事件哮喘相关严重不良事件发生率（%）福莫特罗非LABARR 0.

31、68；（ 0.57-0.81）RR 0.63；（0.52-0.76）RR 0.91；（0.53-1.56）ICS/福莫特罗联合治疗未增加心脏相关严重不良事件Eur Respir J 2009; 33: 2132福莫特罗与ICS联合治疗未增加心脏相关严重不良事件心脏相关严重不良事件发生率（%）福莫特罗非LABARR 0.838；（ 0.58-1.20）RR 0.76；（0.51-1.13）小结 2u布地奈德/福莫特罗联合治疗哮喘患儿的耐受性良好u使用布地奈德5年，未影响儿童身高发育u福莫特罗与ICS联合治疗不增加心脏相关不良事件Berger WE, Leflein JG, Geller DE，e

32、t al. Allergy Asthma Proc. 2010 Jan-Feb;31(1):26-39.哮喘患儿使用布地奈德/福莫特罗的安全性值得信赖针对6岁以上中重度哮喘患儿如何基于指南的推荐选择合适的ICS/LABA？有效性安全性依从性影响哮喘患者依从性的5大因素影响哮喘患者依从性的5大因素 害怕激素的副作用 认为药物没有作用 认为只需要间断使用 药物使用不方便 药物价格Bruce G. Bender Patient identified barriers to asthma treatment adherence responses to interviews, focus groups, and questionnaires Immunol Allergy Clin N Am 25 (2005) 107 130布地奈德的安全性已得到证实许多患者没有在症状发作时感受到哮喘药物及时的作用，对药物缺乏信心如何提升哮喘患者对治疗药物的信心？选用能第一时间感受到疗效的ICS/LABA依据GINA，中重度哮喘患儿应首选ICS/LABA初始治疗的成败对于患者树立战胜疾病的信心、建立对医生的信任, 以及能