类风湿性关节炎综述

1、类风湿性关节炎综述 临床 034 班 马燕 杨帆 赵筱卓关键词：类风湿关节炎；分型；病因；诊断；治疗；综述1.概论 类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis RA）习惯称类风湿。我国以前的教科书和文献上曾称为偻麻质斯、慢性风湿病、畸形性关节炎、增殖性关节炎和萎缩性关节炎，以后多称伪风湿性关节炎和类风湿性关节炎，二十世纪六十年代以后的文献统一采用类风湿性关节炎的名称。类风湿性关节炎是一种病因不明的慢性、消耗性、反复发作、以关节症状为主的自身免疫性疾病。该病多发于女性，其发病率国内尚无精确的统计，估计在 1.08左右，欧美国家的发病率较高，约为 0.53【1】。其典型的临床表现为反

2、复发作的对称的多发性小关节炎，以手、腕、足、膝等关节最常受累。早期可有红、肿、热、痛和关节功能障碍。晚期关节可出现不同程度的强直和畸形，并有骨腐蚀和骨骼肌的萎缩，严重影响日常生活和工作，是一种致残率较高的疾病。1.1 发展简史 早在 1763 年 Sauvages 就曾描述过一种可能发生于急性风湿病后的继发性关节炎： 手指肿胀形如胡桃，但从不象痛风那样形成结石或周期性发作，而常是突然发作，侵犯手脚，并使手指变形弯曲， 且持续存在直至死亡。 最早区别 RA 的是巴黎医生 Candré-Beauvais。1880年他在论文中以“原发虚弱性痛风” （gotte asthéniqu

3、e primitive）记述了本病的大部分突出表现，并指出此病好发于女性；他认为本病在“原来虚弱”和贫困人中发生，而真性通风则在强健富裕人中发生。1819 年 Brodie 对 RA 作了比较清楚的描述，指出病变从滑膜炎开始，继而引起关节软骨损害。 约在 19 世纪中叶 Remark（1858）等根据病变的双侧性和对称性以及有选择地使手臂肌肉废用等，提出本病继发于脊髓损害的观点，但在脊髓中从未证实有病变。1859 年 Garrod提出以类风湿性关节炎来代替诸如风湿性痛风、慢性风湿性关节炎等许多其他名称【2】 。 1967 年 Charcot 对痛风、风湿热、类风湿性关节炎和骨关节炎进行了杰出的

4、临床分类。1896 年 Bannatyne 发表了首张 RA 放射线图像。1904 年 Goldthwait 首次对“萎缩性”（类风湿）与增生性（骨性）关节炎进行了分类。1907 年 Strangoways 在研究特殊疾病的剑桥委员会赞助下，对 RA 进行了病理学探讨，并重新提出 RA 可能是感染所致。1912 年芝加哥的Billings 提出 RA 是对不同的慢性局灶性感染发生反应的类风湿因子假说， 从此开始了对类风湿因子的探讨。1940 年 Waaler 在研究补体结合试验时发现，羊红细胞加入兔抗羊细胞血清后与某些 RA 患者血清发生凝集反应。1947 年在 Rose 实验室中一位患有 R

5、A 的试验员，用她本人的血清作对照试验，发现与羊红细胞呈高滴度凝集反应。由此 Rose 与 Ragan 于 1948年创立了以致敏的羊红细胞凝集反应作为诊断 RA 的方法。以后又经过多次改进，1956 年Singer 与 Plotz 发表了采用人球蛋白包裹聚苯乙烯乳胶颗粒混悬液作为检查液的新方法，并迅速得到推广使用【3】 。1.2 流行病学 类风湿性关节炎（RA）多见于亚热带、温带和寒带地区，但在任何气象带均可发生。事实上，世界上尚无任何地区或民族完全没有 RA【4】。据统计，全世界患病率平均 1左右，美国为 3.0，日本为 0.3，我国初步流行病学调查为 0.29【5】，以东北、华北居多。女

6、性易患本病，女性与男性罹患本病之比例约 23:1。RA 可见于任何年龄，但患病率随年龄 【7】而增高，以 4060 岁为发病高峰【6】 ，这一情况至少持续至 65 岁以上【8】 。发病率与年龄关系也呈类似趋势。不少资料表明，近年来 RA 在女性中的发病率呈下降趋势，而在男性则否。其原因尚不清楚，有认为与口服避孕药的普遍应用有关，该药对 RA 具有保护作用。本病种族间 4 分布存在差异。如美国 15 岁以上白人中，RA（ARA 标准中典型 RA 和确定 RA）年发病率约为 67/10 万，但亚利桑那州 Pima 印第安人年龄标化发病率却高达 422/10 万【9】，其他一些北美印第安人也相类似；

7、而美国黑人 RA 患病率则低于白人。RA 在香港为一罕见疾病，但在地理上临近的菲律宾人群中则甚为常见。 RA 遗传因素在 RA 的发生中具有重要作用。 的家庭聚集性以及单卵双胎较之双卵双胎对本病的发生具有更高一致率，均提示遗传因素的作用。HLADRB1 基因具有丰富的多态性，编码共同表位的 DRB1 基因在不同种族、民族、地区中都发现与 RA 有关联，但具体关联基因有较大差异。这种关联基因的差异是不同地区、民族 RA 临床异质性的遗传基础之一。有研究显示 DR4 在中国正常人群阳性率 22.2，在中国 RA 人群阳性率 48.8，考虑到人种差异，剔除内蒙古的研究人群后，差异仍有统计学意义，其中

8、 DRB10405 是主要易感基因，与新加坡华人、中国香港地区华人、马来西亚华人、日本、韩国等东方人群中的报道较为一致；该研究同时报告 DRB10404、DRB10410 基因在大陆人群与 RA 的关联【10】 。 也有人研究 TAP 基因在 RA 等自身免疫病发生过程的可能作用机制，Colonna 等人在分析胰岛素依赖型糖尿病时发现 TAP2 665 位 Thr/Thr 和 687 位 Stop/Stop 表型频率明显高于正常人【11】。朱乃硕等对 88 例正常人及 54 例类风湿关节炎病人的研究结果显示TAP2 687位密码子为杂合 Gly/Stop 表型（TAP2 长链型与短链型杂合子）

9、则表现为显著的 RA 抗性，而 687 位密码子终止码纯合型 Stop/Stop（短链纯合子则表现为 RA 易感性【12】 。 有报道称主要存在于鱼油中的 n3 脂肪酸可能具有预防类风湿性关节炎的作用或者具有减轻该病症状的作用。n3 脂肪酸掺入细胞似乎抑制与炎症有关的 3 条生化途径。跨文化cross-cultural研究提示类风湿性关节炎在 n3 脂肪酸摄入量高的人群中可能比较少见或不严重如在爱斯基摩人和 Faroe 岛人中即如此。补充鱼油干预试验研究提示对类风湿性关节炎病人有一定的有益作用。 不过几乎没有分析流行病学研究探讨膳食因素与类风湿性关节炎之间的关系。在华盛顿州西部 324 名妇女

10、中开展了一项以人群为基础的病例-对照研究。324 名类风湿性关节炎妇女与 1245 名对照完成了侧重于 5 年膳食摄入情况的食物频率调查表。烤鱼消费量与类风湿性关节炎危险下降显著相关其它海产食品的消费量则不然。这种关系在类风湿性因子阳性病例中更加明显。 蛋白质摄入量比较高，且在热量中占较高比例，与类风湿性关节炎危险下降有关，而总热量摄入较高则危险增加。该作者认为烤鱼的预防作用可能是由于烤鱼的 n3 脂肪酸较高之故，而在本研究中没有预防作用的其他海产品n3 脂肪酸含量较低。在开展该项研究的地区，人们食用的烤鱼多为含有大量 n3 脂肪酸的鲑鱼。“烤”鱼的这种作用可能与用这种加工方法加工的鱼的种类有

11、关，而与加工方法本身无关【13】。1.3 发病类型1.3.1 隐袭型 约占 75。首发症状常在关节，表现为关节晨僵、肿痛，以近端指间关节尤其中指指间关节最为多见，上肢比下肢常见，多呈对称性，持续数周，可有间歇性、游走性表现，常伴低热、疲乏、无力、周身不适，食欲不振和体重下降等。1.3.2 急性发作型 约占 815。关节症状和全身症状均比较严重。由于滑膜和关节周围组织受累，关节肿胀，而引起严重疼痛，患者常需卧床，不敢活动，持续 12 个月，一般不发热，多需适当治疗才能缓解。1.3.3 间歇发作型 约占 1520。特点是关节肿胀，疼痛呈周谛苑锤捶鳎看畏鞒中罩潦埽孕邢耍湫铡芎笥制捣狈鳌魏关节均可被侵

12、犯，但以指、趾、踝、膝关节多见。多数可自行终止发作，预后良好，一般不致关节破坏，不留后遗症。1.3.4 成人 Still 病型 约占 35。此型国内比国外常见，原称“亚急性变态反应性败血症” ，由于全身多系统损害明显，故又称“全身症状型” 。临床表现为不明原因的突然高热，达 3940以上，可呈弛张热、间歇热、稽留热等热型，热程可持续数周或数月不等，伴有躯干、四肢出现直径 25mm 的淡红色斑丘疹，不痒不痛，随热退而消失。多数患者肝脾肿大，白细胞增高，有核左移现象，亦可呈类白血病反应，嗜酸性粒细胞增多，血沉增快，RF 阴性。关节症状开始不突出，一般只有少数关节受累，多为膝、踝、腕等大关节，部分病

13、人只有关节疼痛而无肿胀，可随热退而减轻。多数在发热数周、数月甚至数年后出现典型 RA。此 型患者可出现周期性发作与缓解交替进行。1.3.5 非典型发作型 类风湿症状早期极不典型，往往先有长期低热，并有疲乏、易累。倦怠，无固定的关节、肢体酸痛等前驱症状，持续数月至数年之后，出现典型的 RA 症状，可先有 12 个指关节或跖趾关节结肿痛，然后再逐渐波及多关节【3】 。1.3.6 幼年型 RA（幼年 Still 病型） 幼年类风湿性关节炎（juvenile rheumatoid arthritisJRA）是一种原因不明的以慢性滑膜炎为主要特征，并伴有全身多系统损害的发生于儿童的全身结缔组织病。JRA

14、 可发生于儿童期的任何年龄；性别间的发生率与 JRA 的不同临床类型有关。根据北京儿童医院19871991 年期间住院的 1950 名 14 岁以下的儿童风湿性疾病分析，JRA 占 19.6，男女之比 1.9:1，男性患儿占多数【14】。1.4 全身受累的损害 类风湿性关节炎是周身性疾病，其病变不仅局限于关节，同时可累及其他组织与器官。一般认为关节外组织器官的累及，主要见于类风湿因子持续阳性或病情发展严重时。1.4.1 类风湿性皮下结节 这种结节的病理特征是结节中心为不规则的纤维样坏死，其中含有 RF 免疫复合物，其周围包绕有大量的成纤维细胞、淋巴细胞和巨嗜细胞，外层为肉芽组织，其后逐渐变为成

15、纤维细胞和致密的结缔组织硬结。发生率一般为 1020，有报告高达 26。多发生于关节周围骨突部位，最常在鹰嘴喙突下，其次为后枕部、手、膝、坐骨结节、尾骶部以及跟腱、前臂伸肌皮面等部位。常为圆形硬结，直径约 0.23cm 或更大，多可推动，但若位于骨膜下与腱鞘或关节囊粘连时，则不能推动。一般无触痛，有时可因外伤或摩擦导致结节破溃、感染而引起红肿。结节数目多少不定，可单个出现，也可对称分布。皮下结节的出现，多见于类风湿高度活动期。并常提示有全身并发症，因此可作为明确诊断，判定病变活动度和提示预后的指标之一【3】。1.4.2 类风湿性血管炎 由于免疫复合物在血管壁的沉积，引起血管的炎症和闭赛，临床上

16、称之为类风湿性血管炎，也称恶性类风湿性关节炎。分为二型：一是周围血管炎，表现为指趾的坏死，甲床淤斑；二是累及内脏多器官的全身性血管炎，病情急，表现为不对称性多神经炎、发炎、白细胞增多、肢体坏死、各种内脏损害等，预后多不良【1】 。1.4.3 肌肉萎缩 受累关节附近的肌肉可以出现萎缩现象，如手部及肢体常见骨间肌、大鱼际肌、股四头肌、腓肠肌的萎缩，其原因主要是废用及长期慢性消耗所致。1.4.4 腱鞘炎 类风湿性关节炎同时侵犯附近的肌腱和腱鞘，即形成腱鞘炎，如手腕部，早期常发生尺侧腕伸肌的腱鞘炎，腕部腱鞘炎压迫正中神经可产生腕管综合征。1.4.5 肾损害 RA 以往被认为很少累及肾脏 【15】早年对

17、 RA 肾损害病理改变的认识主要来自尸检资料，即便发生肾损害也以肾淀粉样变性和继发于药物的毒副作用者多见【16】 。但近年来肾活检发现，肾脏病理改变以及系膜增生性肾炎、膜性肾病最为多见。RA 引起肾脏损害可分为四类，即原发性免疫性损害、坏死性血管炎肾损害、继发性淀粉样变及药物性肾损害【17】 。1.4.6 肺损害 由于肺脏还有丰富的结缔组织和血管而成为风湿性疾病易累及的器官之一，且随着 RA病程延长，肺受累的机率增高，约 11的 RA 病人会激发肺间质性病变【18】 。近年来，RA导致肺损害已引起人们的普遍重视，该病变主要有四种：胸膜炎及胸腔积液；位于肺外周的坏死样结节；慢性纤维性肺泡炎；弥漫

18、性肺间质纤维化【19】 。研究表明 RA 患者早期引起的肺功能损害，主要以弥散功能障碍为主【20】 ，限制性通气障碍与阻塞性通气障碍并存且以限制性通气障碍为主，此外见较高比例的小气道阻塞、肺气肿和通气功能减退，其原因主要为肺间质受累致小气道阻塞、 但 肺容积异常改变和肺毛细血管床减少所致， TLC 大幅下降的现象并未见到【21】。1.4.7 心脏损害 病变可累及心脏，表现为心包、心肌、心内膜、传导系统以及冠状动脉等处的损害。过去认为 RA 很少发生心脏损害，主要原因为多数 RA 的心脏损害程度较轻， 常无明显的临床症状，同时患者四肢关节肿胀、疼痛等症状明显，患者活动量小，轻度心功能不全等心脏症

19、状常被忽视，随着实验室检查手段的提高，及对 RA 心脏损害的进一步认识，目前认为 RA 发生心脏损害并非少见，约占 RA 的 40【22】 。在使用皮质类固醇及免疫调节剂治疗原发病控制类风湿活动的同时，还应对心脏组织损伤导致的心力衰竭、心率失常、心绞痛甚至心急梗塞，及时给予相应的常规治疗【23】 。1.4.8 其他 类风湿性关节炎导致的全身损害还可累及神经系统【24】 、眼表【25】、血液【26】等，并且可以合并干燥综合征【27】 、强直性脊柱炎【28】和骨质疏松【29】等。2病因与发病机制 类风湿性关节炎的病因虽经多年广泛的研究，目前尚无定论，目前认为其发病可能与以下因素有关。2.1 感染因

20、素 病毒及细菌等感染产生的许多炎性因子可引起关节滑囊损伤。而多种实验表明了感染因素与本病的关系【30】 ： 以链球菌胞壁碎片水悬液注入小鼠腹腔可引起慢性关节滑膜炎 由伯氏疏螺旋体引起的莱姆病晚期表现类似 RA RA 患者粪便中可培养出大量产气荚膜杆菌 80RA 患者血清中有高滴度抗 EB 病毒抗体且 EB 病毒激活的 B 淋巴细胞增加 RA 患者血清中抗结核杆菌 65Kd 热休克蛋白抗体升高此 65Kd 热休克蛋白与人 胶原、氨基乙糖结构相似。 成人细小病毒 B19 感染亦可导致一过性关节炎有人发现 77的类风湿关节炎滑 膜中有 B19 基因100的活动性滑膜炎的滑膜组织表达 B19【31】。

21、 此外动物实验还发现死结核杆菌可致鼠佐剂性炎症佐剂性关节炎鼠的淋巴细胞克隆可通过分子模拟机制与关节软骨的蛋白多糖发生交叉反应导致关节炎症细菌可能借助菌体蛋白与患者自身蛋白的交叉免疫反应而致病。近年研究显示A 型链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肠道厌氧菌的感染也可能与 RA 起病有关但缺乏直接证据。最近还有人提出RA 的发病可能与丙肝病毒有关。但是 RA 患者的关节液和滑囊组织中从未发现过菌体抗原物质及细菌在 RA 患者的血清中也从未发现过与 RA 有直接关系的病毒抗原或壳体抗原抗体。因此细菌、病毒等感染在 RA 发病中可能只起到一定促进作用但不是主要病因【32】。感染因素或呈慢性感染状态或仅早

22、期存在激发免疫反应后被清除因分子模拟机制作用于自身抗原发生持续免疫反应。2.2 遗传因素 通过对类风湿关节炎发病的调查， 发现近亲发病率较高并且患 1 型糖尿病的妇女得 RA的危险比正常人增大 10 倍。提示 RA 与遗传有关。现已知人类白细胞抗原HLA是一个重要的遗传基因系统位于第 6 对染色体上具有 A、B、C、D、DR、DQ 和 DP 位点每点控制着不同数目的抗原. 国内外的研究证明【3336】 ，RA 的发病与 HLA-DR 基因有一定的关联性。 现认为 DR 基因及其产物主要以三种方式参与 RA 的发病。2.2.1 共同位点学说 Stastny 于 70 年代中期发现 60-80。白

23、种人 RA 患者携带 HLA-DR4 基因单倍型，而对照组为 20-25。在美国、日本、印度、中国人 RA 患者的 HLA-DR4 的检出率亦高于对照组。但不同种族的遗传背景有差异。如 YaKima 印第安人中 DR4 单倍型非常少见，而 DRW5 DW10亚型表达明显增高， 这些人种 DR1 和 DR10 的检出率明显增高。 这说明 RA 是一个遗传背景不均一的疾病。目前还发现 HLA-DR4 至少有 14 种亚型，其中 DW4 DW15 和 RA 相关，而 DW10和 DW13 与 RA 无关。对 DW4 DW14 和 DW15 编码的氨基酸序列进行分析发现：这些 DRB1 分子第三个高变

24、区 HVR3 分子的第 70-74 位氨基酸残基是相同的，共同具有谷一赖（精）-精-丙-丙序列。这几个氨基酸残基恰位于 HLA-II 类分子抗原结合槽的螺旋部位，这些氨基酸具有共同的抗原结合特性，可与致关节炎的抗原肽结合并递呈给 T 细胞，导致 RA 发病。而 DW10和 DW13 亚型的 B1 链 HVR3 区的第 70-74 位氨基酸残基则与上述不同。说明了了疾病相关基因所表达的共同氨基酸序列与 RA 的发病有关。这就是共同位点学说。但一些正常人也表达DR4 等位基因而不发病，说明 RA 的发病过程中还有其他因素的参与。2.2.2 分子模拟学说 Koudier 等人发现 EB 病毒包膜的一

25、种糖蛋白 gp110 的部分序列和 HLA-DRB1 的第 70-74位氨基酸相同（谷-赖-精-丙-丙） ，对合成的含有此段序列的 gp110 和 DR4 多肽研究发现抗DW4 抗体可以和 gp110 蛋白结合，抗 gp110 抗体可以和 DW4 结合。由此推断，EB 病毒感染诱发 T 细胞对 gp110 的免疫反应有可能和 DR4 及 DW4 发生交叉反应，诱发自身免疫反应导致RA 发病；或机体对自身抗原的耐受导致对 EB 病毒的交叉耐受，使其在体内长期存活，EB病毒的核抗原与人类其它自身抗原，如胶原、肌对蛋白、滑膜组织的抗原性相似，又导致机体对这些自身抗原的交叉反应。尤其是滑膜中的抗原，造

26、成针对关节组织的自身免疫反应。Albani 等发现大杆菌产生的热休克蛋白 dnaj 的第 6165 位氨基酸序列和 DRB10401（DR4DW4）的第 7074 位氨基酸序列相同，第 6671 位氨基酸序列和 DRB10401 的第 7580位氨基酸序列相同。由此推断，大肠杆菌感染人体后，人体针对热休克蛋白的 T 细胞免疫反应与 DR4 和 HVR3（第三高变区）发生反应。这些都说明了外源性微生物感染后，其某些特殊的蛋白抗原激发的免疫反应和人体自身抗原发生交叉反应， 从而诱发自身免疫性疾病，其中外源性微生物蛋白起了一种模拟作用， 这就是分子模拟学说。 此学说的不足之处是不能解释如此之多的 E

27、B 病毒和大肠杆菌感染者中仅少数人发病。2.2.3 基因剂量效应 类风湿性关节炎是以滑膜炎为特征的慢性破坏性疾病，滑膜炎症在组织学上类似局部的免疫反应，其中浸润的细胞以 T 细胞为主。T 细胞的免疫识别需要 T 细胞受体-MHC-递呈抗原三分子复合物的形成。疾病相关的 HLA-DR 分子选择性地结合一个特异的外源性或内源性抗原。 这些 MHC 和抗原的复合物被表达选择性 T 细胞受体的特异性 CD4T 细胞识别， 启动并维持着滑膜的炎症。 HLA-DRB1 的两个等位基因在决定 RA 病情严重程度上起着协调的作用。RA 的发病和严重程度并非某一单倍型决定的。病情轻，关节外病变少的 RA 患者一般表达一个 DR4 单倍型， 而 另一单倍型则为非 RA 相关 DRB1 等位基因， DR4 纯合子， 尤其是 DRB1