乳腺癌靶向治疗进展

1、乳腺癌靶向治疗进展云南省第一人民医院 缪堃关键词：乳腺癌 靶向治疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18。在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。 1、 HER受体家族为靶点的药物1、曲妥珠单抗（Trastuzumab or Herceptin 赫赛汀）HER-2蛋白在2030的乳腺癌患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，

2、对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类紫杉类药物疗效好。由于HER-2neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。Herceptin的活性成分为Trastuzumab，它是一种针对HER-2neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，其与HER-2受体结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。2001年，Slamon等1报道，469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC（ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；没有接受过蒽环类治疗的患者）或T（PTX175

3、mg/m2，静滴3小时；曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者）方案与单纯化疗相比，联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率（RR）、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50：32(P 0.001）、7.4个月：4.6个月(P1cm，不管有无淋巴结转移患者，Trastuzumab可使早期乳腺癌患者复发风险降低3652，死亡风险降低33，不同亚型的HER-2阳性患者均能获益，提示对HER -2阳性的患者，在术后辅助治疗上，也应考虑选择含Trastuzumab的联合方案。但对肿瘤1cm而无腋窝淋巴结受累的HER-2阳性患者，其危险增加的证据有限，尚无给予抗HER-2治疗的明确证据5。 2

4、、 拉帕替尼（Lapatinib）Lapatinib为口服、靶向Her-1和Her-2受体的双靶点TKI，2008年报告的Lapatinib治疗Her-2（+）既往使用蒽环类、紫杉类和Trastuzumab治疗失败的晚期乳腺癌的III期EGF 100151研究发现8，Lapatinib（1250mg/d）+卡培他滨（2000mg/m2，d1-14，q3w）与卡培他滨单药（2500mg/m2，d1-14，q3w）相比，联合Lapatinib组有更长的TTP（6.2个月:4.3个月；HR= 0.57; 0.430.77; P 0.001），更高的总有效率24%：14%（P = 0.017），临床获

5、益率 29%：17%（P = 0.008）；之前超过3个化疗方案的患者，联合组TTP 25.4周：18.6周（P=0.001）、OS 71.4周：66.6周（P=0.7）；之前不超过3个化疗方案的患者，联合组TTP 49.4周：19.7周（P=0.006）、OS 87.3周：55.1周（P=0.009）。研究提示，Lapatinib联合卡培他滨可用于Trastuzumab、蒽环类和紫杉类治疗失败的Her-2（+）晚期乳腺癌患者的挽救治疗，疗效优于单药卡培他滨，之前的化疗方案越少，患者越能从中获益。 对于Trastuzumab治疗失败的Her-2（+）晚期乳腺癌患者，2010年EGF 10490

6、0研究发现9，Lapatinib联合Trastuzumab与单药Trastuzumab维持相比，也能延长患者的总生存（OS）60.7周：41.4周（P= 0.026）。对于绝经后HR（+）、Her-2（+）转移性乳腺癌的一线治疗，Lapatinib联合来曲唑（Letrozole）能得到更长的PFS，219例给予Lapatinib联合或不联合Letrozole的研究证实12，联合组的mPFS明显延长（8.2个月：3.0个月），但对于HR（+）、Her-2（-）晚期乳腺癌患者则没有临床获益。Lapatinib治疗复发或难治性炎性乳腺癌的期临床研究显示11，126例Her-2阳性患者的ORR为39，

7、对Lapatinib有反应者中位生存时间为18.4个月，无反应者为8.4个月。Lapatinib可穿透血-脑屏障而用于治疗乳腺癌脑转移。根据RECIST的实体瘤疗效评价标准，对一项拉帕替尼治疗Her-2过表达乳腺癌伴新的或进展的脑转移瘤但未经Trastuzumab治疗的期临床研究判读，242例患者中6达到PR即达到最好的中枢神经系统(CNS)反应，2l有可测量病变的患者达到PR，而在拉帕替尼联合卡培他滨组40患者CNS肿瘤缩小2010。Lapatinib对早期乳腺癌的辅助治疗临床试验有TEACH试验和ALTTO试验，TEACH试验主要选择未接受Trastuzumab治疗的HER2阳性的术后患者

8、，旨在评估辅助拉帕替尼治疗对HER2阳性乳腺癌是否有效，计划入组3000例。ALTTO试验亦选择HER2阳性的术后患者，比较单用拉帕替尼、单用Trastuzumab、Trastuzumab序贯或联合拉帕替尼的疗效，计划入组8000例。目前试验结果正在分析中。3、帕妥珠单抗（Pertuzumab）帕妥珠单抗为完全重组人源性单克隆抗体，与HER -2受体结合后在空间上阻碍其与EGFR、Her-3和Her-4的二聚化，从而阻断细胞内信号传导。Trastuzumab联合帕妥珠单抗可显著抑制乳腺癌细胞生长，且二者有协同效应。2010年一个包含66例患者的II期临床研究显示7，Trastuzumab治疗失

9、败的Her-2（+）晚期乳腺癌患者，Trastuzumab联合帕妥珠单抗（首次负荷剂量840mg，然后420mg，每3周1次）治疗的有效率为24.2%，临床获益率50%，mPFS5.5个月，对心功能的影响可以耐受，没有患者因为心功能不全而退出试验，总体来说耐受性良好。提示帕妥珠单抗联合Trastuzumab可以治疗Trastuzumab失败的患者。此外，一项评估帕妥珠单抗联合Trastuzumab作为Her-2（+）转移性乳腺癌的一线治疗的III期研究预计今年将公布试验结果。2011年帕妥珠单抗和Trastuzumab联合多西他赛化疗的一项II期研究，旨在评价帕妥珠单抗在Her-2（+）乳腺癌

10、的新辅助治疗中的作用，发现在术前新辅助治疗中给予帕妥珠单抗+Trastuzumab联合多西他赛治疗的乳腺肿瘤获得45.8%的pCR（病理完全缓解率），较Trastuzumab联合多西他赛显著提高50%以上。由于II期研究的效果明显，2011年启动了该试验的III期研究。4、 索拉非尼（Sorafenib） Sorafenib是靶向抑制Raf激酶(Raf -1，野生型B-Raf及B-Raf V600E)及VEGFR-1、-2、-3、VEGFR和PDGFR、，c-Kit及Fit -3口服小分子TKI，能阻断肿瘤细胞增殖及血管生成，增强细胞凋亡。2009年Bianchi G等13的一项期临床研究对5

11、4例曾经治疗的MBC患者使用Sorafenib（400mg，Bid）治疗获得了2的PR，37（20例）的SD，mTTP达58天，22患者的SD达到4个月，13达到6个月。另一个II期研究N0336入组了23例曾经使用蒽环类或紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，接受Sorafenib（400mg，Bid）单药治疗，随访2.6年后，没有患者获得CR或PR，只有2例（10%）获得SD超过6月，治疗中没有出现IV度不良反应，由于疗效差，终止了该试验。从两个研究中可以看出，Sorafenib 单药的效果不是很理想。 一项B期随机双盲对照研究（TIES试验）比较了Sorafenib联合紫杉醇与紫杉醇联合安慰剂一线

12、治疗MBC的疗效。结果显示，Sorafenib组与安慰剂组的PFS分别为8.1个月与5.6个月（P=0.017），手足综合征分别为55%和7%（全部），或30%和3%（级）。另一项多中心随机双盲研究（SOLTI-0701试验）评价了卡培他滨联合Sorafenib或安慰剂治疗MBC的疗效。研究从2007年8月至2008年12月，共入组229例患者。结果显示，Sorafenib组与安慰剂组的PFS分别为6.4个月与4.1个月（P=0.0006），手足综合征分别为89%和63%（全部），或45%和13%（级）。 这些试验的初步结果提示Sorafenib 联合化疗的疗效优于单用化疗。扩大病例的随机分组

13、期试验将确认Sorafenib 联合化疗治疗MBC的疗效。 5、 舒尼替尼（Sunitinib） Sunitinib是口服、靶向VEGFR(VEGFR-1, VEGFR-2 and VEGFR-3), PDGFR (PDGFR-、PDGFR-), KIT 和Fit-3的多靶点小分子TKI 。2010年一项比较Sunitinib（37.5mg/d）与卡培他滨联合治疗接受过蒽环类、紫杉类药物治疗的MBC的期研究14的中期分析结果显示，Sunitinib和卡培他滨相比，PFS更短（2.8个月：4.2个月；P = 0.002），Sunitinib较卡培他滨疗效并无优势，而且卡培他滨的耐受性更好，该试验

14、已被中止。另一项46例15Her-2（-）转移性乳腺癌患者给予紫杉醇和贝伐单抗联合或不联合Sunitinib一线治疗的研究，由于联合Sunitinib组的耐受性差，试验被终止。舒尼替尼与其他化疗药物联合的期研究还在进行中。 6、 HKI-272（Neratinib，来那替尼） Neratinib是一种口服的不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区。Harold J等16对136例HER-2（+）晚期乳腺癌患者的研究显示，无论既往治疗中是否使用过Trastuzumab，Neratinib的使用均可以获得较高的有效率。其中，对于曾经使用

15、过Trastuzumab的患者，其客观缓解率（ORR）达24%；对于既往治疗中未使用过Trastuzumab的患者，ORR为56%。国际多中心201试验部分结果显示，多线治疗后单药Neratinib有效率仍然高达61.5（16/26）。而Neratinib联合Trastuzumab (202试验)对于Trastuzumab耐药患者仍然显示出一定疗效35%（7/20），主要不良反应为腹泻。进一步的数据有待新的临床试验结果。Neratinib分别联合紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨等/期临床研究部分已经完成，初步结果令人鼓舞，对HER2阳性MBC的有效率高达69%84%。Neratinib联合紫杉醇一线

16、治疗HER2阳性MBC以及用于辅助治疗的临床研究也已开始。 7、 T-DM1（Trastuzumab-DM1） T-DM1是一种融合了抗体和细胞毒药物作用的新型靶向药物。期临床试验结果表明，T-DM1单药治疗已经接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的MBC患者，有效率达到30%。目前开展了一项比较T-DM1单药、T-DM1+帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗HER2（+）MBC的期临床试验。 二、针对血管内皮生长因子（VEGF）的靶向治疗 靶向肿瘤血管生成的治疗也是晚期乳腺癌治疗的重要策略，针对VEGF的贝伐单克隆抗体(Bevcizumab，Avastin)是抗血管生成治疗的代表

17、药物之一。Bevcizumab为人源化的单克隆抗体( 93人、7鼠)与VEGF-A结合从而减少与受体VEGFR-1及VEGFR-2的结合，进而阻止受体激活而抗血管生成或使肿瘤内异常血管正常化，改善肿瘤内血流及降低组织缺氧，使化疗药物能更好地传输到肿瘤内部，获得抗VEGF与化疗协同的效果。E2100和AVADO两个关键的III期临床试验使Bevcizumab与紫杉类药物联合用于晚期乳腺癌患者一线治疗。E210018共入组722例晚期乳腺癌患者，随机分为2组，分别接受紫杉醇联合Avastin和紫杉醇单药的一线解救治疗，联合用药组与单药紫杉醇相比显著延长PFS(11.8个月比5.9个月；P 0.00

18、1)，同时提高客观缓解率(36.9：21.2；P0.001)。但是总生存OS无明显改善(mOS26.7个月：25.2个月，P=0.16)。AVADO19是双盲、随机期临床试验，用于观察多西紫杉醇联合Avastin或安慰剂一线治疗晚期复发性乳腺癌的疗效和安全性。共入组736例晚期乳腺癌患者，随机分为3组， 分别是多西紫杉醇(100mg/m2) +安慰剂治疗组( DP组) ；多西紫杉醇(100mg/m2) +Avastin (7.5mg/kg低剂量)治疗组 ( DL组)；多西紫杉醇(100mg/m2) +Avastin (15mg/kg 高剂量)治疗组(DH组)。临床试验结果显示：多西紫杉醇与Av

19、astin联合与安慰剂对照组相 比， 可以显著提高有效率，多西紫杉醇联合安慰剂(DP)、低剂量Avastin(DL)和高剂量Avastin(DH)的有效率分别是44、55、63；不良反应可耐受。 以上结果表明，对晚期乳腺癌，贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。尽管贝伐单抗治疗取得了PFS收益，但未能获得显著生存收益，可能原因有：入组患者曾经过多药物多方案多疗程化疗及剂量强度化疗；肿瘤大于820mm时，有其他的促血管生成因子表达，此时抑制甚至去除VEGF对肿瘤生长也无影响。因此，为达到更好的治疗效果。有必要早期使用贝伐单抗17。目前，贝伐单抗研究已进入辅助治疗阶段。Betrice试验选择

20、可手术的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，比较化疗联合贝伐单抗与单用化疗辅助治疗的效果；Beth试验则选择HER2+可手术乳腺癌，比较曲妥珠单抗联合贝伐单抗与单用曲妥珠单抗的疗效。国内有多家医院参加了上述试验，试验结果值得期待。 3、 mTOR抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是存在于胞浆中一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族(PIKK)，mTOR是PI3K /PKB信号通路下游的一个效应蛋白。mTOR活性调控相当复杂，受多种调节信号蛋白的影响，其中主要受到两条信号通路调节，即PI3K/Akt/mTOR信号通路和LKB1/AMPK/mTOR信号通路。mTOR是细胞内多种

21、重要信号传导通路的枢纽，调控翻译起始、转录、蛋白合成和降解功能，调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。mTOR这些调节机制异常时可导致肿瘤细胞不正常的增生和分化。因此，mTOR分子成为研究抗癌药物的靶向治疗上一个理想的目标。现用于乳腺癌治疗及研究的雷帕霉素类似物有Temsirolimus（torisel，CCI-779）和依维莫司20。1、Temsirolimus：109例曾治疗过的局部晚期或MBC采用Temsirolimus每周75mg或250mg的期临床研究，结果13.8的患者达临床获益最少24周。之后，2005年的ASCO报告了Temsirolimus联合来曲唑的试验结果，未

22、发现联合组有更多收益，因此mTOR抑制剂还没有进入临床常规使用21。2、依维莫司：2010年，第33届圣安东尼奥乳癌研讨会（SABCS）上公布了TAMRAD研究的结果，该研究主要评估了他莫昔芬/依维莫司对芳香酶抑制剂预治疗的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌妇女的疗效，中位随访时间为22个月，他莫昔芬组57名妇女的中位进展时间为4.5个月，联合用药组的54名妇女为8.6个月，疾病进展风险相对减少了47%（P =0.0026）。约80%的联合治疗组妇女30个月后仍旧存活，单用他莫昔芬组为40%左右，死亡相对危险度降低率为68%（P =0.0019）。目前正在进行一项HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌

23、的女性患者在给予曲妥珠单抗和紫杉醇治疗基础上，联合或不联合依维莫司作为一线治疗的III期全球临床试验，预计2011年5月试验结束。 四、多聚ADP核糖多聚糖1（PARP1）抑制剂PARP1是与细胞增殖和DNA修复相关的关键酶，BRCA1缺陷的ER（-）、PR（-）和HER2（-）乳腺癌（即三阴性乳腺癌）细胞对PARP1抑制剂敏感。 （1） Iniparib（BSI-201）：OShaughnessy曾报道PARP1抑制剂 BSI-201联合吉西他滨及卡铂(G/C)治疗转移性TNBC的疗效，结果表明，与单用G/C相比，BSI-201联合G/C 能够提高临床受益率(CBR)、PFS和OS，两组患者

24、不良事件的发生率和特点无差异。采用上述方案观察对TNBC疗效的期临床研究已经开始。 （2） Olaparib：2009年的圣安东尼奥乳腺癌会议上报道，Olaparib治疗BRCA缺陷性MBC亦获得很高的有效率。每次100 mg，每日2次的有效率为22%，当剂量增加到每次400mg，每日2次时，有效率达41%，且既往治疗对疗效无明显影响。 五、分子靶向治疗的展望乳腺癌的治疗已经进入了分子靶向治疗的时代，目前对Her受体家族的靶向治疗是研究最深入，也是应用最广泛的靶向治疗。随着乳腺癌分子生物学的发展使个体化治疗成为可能，也出现了更多新型的分子靶向药物。由于靶向药物的单药有效率较低，有效患者的维持时

25、间短，价格昂贵，因此，当前靶向治疗药物和传统放疗、化疗之间的优化联合是最值得探讨的临床问题。另外，肿瘤的生长受多个通路的调节，不同靶向药物之间的优化联合也可能是以后发展的方向。对芳香化酶结构及对雌激素受体（ER）功能基因组学的深入研究，将开发出更有活性及更具靶向性的内分泌药物，从而有可能克服内分泌治疗的耐药性，提高疗效。随着肿瘤研究的不断深入，相信一定能实现乳腺癌的个体化治疗。参考文献：1、 DENNIS J. SLAMON, M.D., PH.D., BRIAN LEYLAND-JONES，et a1Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody

26、 against HER-2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER-2 J N Engl J Med，2001，344(11)：783792 2、 王涛，江泽飞，宋三泰分子靶向性药物赫赛汀治疗乳癌临床应用新进展 J 国外医学肿瘤学分册，2003，30(2)：139142 3、 KAUFMAN B，MACKEY J R，CLEMENS M，et a1Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Wo

27、men With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2- Positive，Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer：Results From the Randomired Phase TAnDEM Study JJ Clin Oncol，2009，27(33)：55295537 4、 Pritchard KI ，Shepherd LE，OMalley FP，et a1HER-2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemothe

28、rapyJN EnglJ Med，2006，354(20)：21032111 5、 Goldhirsch A，Ingle JN，Gelber RD，et a1Thresholds for therapies：highlights of the St Gallen international expe-consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009 J Ann Oncol，2009，20(8)：131913296、 GBG GERMAN BREAST GROUP, Christina Pirvulescu, et al：T

29、rastuzumab Improves the Efficacy of Chemotherapy in Breast Cancer Treatment beyond Progression.Breast Care (Basel). 2008; 3(5): 364365. 7、 Jose Baselga,Karen A. Gelmon,et al：Phase II Trial of Pertuzumab and Trastuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2Positive Metastatic Brea

30、st Cancer That Progressed During Prior Trastuzumab Therapy.JCO March 1, 2010 vol. 28 no. 7 1138-1144 8、 Cameron D, Casey M, Press M，et al：A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab

31、: updated efficacy and biomarker analyses.Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43. Epub 2008 Jan 11. 9、 Blackwell KL, Burstein HJ，et al：Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer.J Clin

32、Oncol.2010 Mar 1;28(7):1124-30. Epub 2010 Feb 1. 10、 LIN NU，DIERAS V，PAUL D，et a1Multicenter phase 1I study of lapatinib in patients with brain metastases from HER 2 positive breast cancerJClin Cancer Res，2009，15(2)：14521459 11、 KAUFMAN B，TRUDEAU M，AWA DA A，et a1Lapatinib monotherapy in patients wit

33、h HER2 -overexpressing relapsed or refractory in flammatory breast cancer：final results and survival of the expanded HER2 + cohort in EGF 103009，a phase II study JLancet Oncol，2009，10(6)：581588 12、 Stephen Johnston, John Pippen Jr,et al：Lapatinib Combined With Letrozole Versus Letrozole and Placebo

34、As First-Line Therapy for Postmenopausal Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer.JCO November 20, 2009vol. 27no. 33 5538-5546 13、 Bianchi G, Loibl S, et al：Phase II multicenter, uncontrolled trial of sorafenib in patients with metastatic breast cancer.Anticancer Drugs.2009 Aug;20(7):616-24. 14、 Carlos H. Barrios, Mei-Ching Liu, et al：Phase III randomized trial of sunitinib versus capecitabine in patients with previously treated HER2-negative advanced breast cancer.Breast Cancer Res Treat (2010) 121:121131.DOI 10