BC间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)

1、 诊治方案 特发性肺 (间质 纤维化诊断和治疗指南 (草案中华医学会呼吸病学分会弥漫性间质性肺疾病 (ILD 是以弥漫性肺泡单 位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征的一大组 疾病, 特发性肺纤维化 (IPF 是其常见类型。多年 来, 对 IPF 概念的理解一直存在着差异。随着高分 辨 CT (HRCT 和支气管肺泡灌洗液 (BALF 检测等实 验室技术的临床应用, 特别是胸腔镜和开胸肺活检 的开展, 使本病从病理组织学上有了明确认识。为 规范本病的诊断和治疗, 特制定本指南 (草案 如下。 概念IPF 是 指 原 因 不 明 并 以 普 通 型 间 质 性 肺 炎 (UIP 为特征性病理改变的

2、一种慢性炎症性间质性 肺疾病, 主要表现为弥漫性肺泡炎、 肺泡单位结构紊 乱和肺纤维化。 UIP 不同于特发性间质性肺炎 (IIP 的其它类型, 如特发性脱屑性间质性肺炎 /呼吸性细 支气管炎伴间质性肺病 (DIP /RBILD 、 特发性非特 异性间质性肺炎 (NSIP 和急性间质性肺炎 (AIP 。 诊断要点一、 临床表现1. 发病年龄多在中年以上, 男 :女 2:1, 儿童罕 见。2. 起病隐袭, 主要表现为干咳、 进行性呼吸困 难, 活动后明显。3. 本病少有肺外器官受累, 但可出现全身症状, 如疲倦、 关节痛及体重下降等, 发热少见。4.50%左右的患者出现杵状指 (趾 , 多数患者

3、 双肺下部可闻及 velcro 音。5. 晚期出现发绀, 偶可发生肺动脉高压、 肺心病 和右心功能不全等。二、 X 线胸片 (高千伏摄片1. 常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小。 随着病情进展, 可出现直径多在 315mm 大小的多 发性囊状透光影 (蜂窝肺 。2. 病变分布:多为双侧弥漫性, 相对对称, 单侧 分布少见。病变多分布于基底部、 周边部或胸膜下 区。3. 少数患者出现症状时, X 线胸片可无异常改变。三、 HRCT1. HRCT 扫描有助于评估肺周边部、 膈肌部、 纵 隔和支气管 -血管束周围的异常改变, 对 IPF 的诊断 有重要价值。2. 可见次小叶细微结构改变, 如线状、

4、 网状、 磨 玻璃状阴影。3. 病变多见于中下肺野周边部, 常表现为网状 和蜂窝肺, 亦可见新月型影、 胸膜下线状影和极少量 磨玻璃影。多数患者上述影像混合存在。在纤维化 严重区域常有牵引性支气管和细支气管扩张, 和 (或 胸膜下蜂窝肺样改变。四、 肺功能检查1. 典型肺功能改变为限制性通气功能障碍, 表 现为 肺 总 量 (TLC 、 功 能 残 气 量 (FRC 和 残 气 量 (RV 下 降。一 秒 钟 用 力 呼 气 容 积 /用 力 肺 活 量 (FEV1/FVC 正常或增加。2. 单次呼吸法一氧化碳弥散 (D L CO 降低, 即在通气功能和肺容积正常时, DLCO 也可降低。3.

5、 通气 /血流比例失调, PaO 2、 PaCO 2下降, 肺泡 -动脉血氧分压差 P (A-a O 2增大。五、 BALF 检查1. BALF 检测的意义在于缩小 ILD 诊断范围即 排除其它肺疾病 (如肿瘤、 感染、 嗜酸粒细胞肺炎、 外 源性过敏性肺泡炎、 结节病和肺泡蛋白沉积症等 。 但对诊断 IPF 价值有限。2. IPF 患者的 BALF 中中性粒细胞 (PMN 数增 加, 占细胞总数 5%以上, 晚期部分患者同时出现嗜 酸粒细胞增加。六、 血液检查1. IPF 的血液检查结果缺乏特异性。2. 可见红细胞沉降率增快, 丙种球蛋白、 乳酸脱 氢酶 (LDH 水平升高。3. 出现某些抗

6、体阳性或滴度增高, 如抗核抗体 (ANA 和类风湿因子 (RF 等可呈弱阳性反应。 七、 组织病理学改变 783中华结核和呼吸杂志 2002年 7月第 25卷第 7期 Chin J Tuberc Respir Dis , July 2002, Vol 25, No.71. 开胸 /胸腔镜肺活检的组织病理学呈 UIP 改 变。2. 病变分布不均匀, 以下肺为重, 胸膜下、 周边 部小叶间隔周围的纤维化常见。3. 低倍显微镜下呈 “轻重不一, 新老并存” 的特 点, 即病变时相不均一, 在广泛纤维化和蜂窝肺组织 中常混杂炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚等早期病变 或正常肺组织。4. 肺纤维化区主要由致密

7、胶原组织和增殖的成 纤维细胞构成。成纤维细胞局灶性增殖构成所谓的 “成纤维细胞灶” 。蜂窝肺部分由囊性纤维气腔构 成, 常常内衬以细支气管上皮。另外, 在纤维化和蜂 窝肺部位可见平滑肌细胞增生。5. 排除其它已知原因的 ILD 和其它类型的 IIP 。 诊断标准诊断 IPF 标准可分为有外科 (开胸 /胸腔镜 肺 活检资料和无外科肺活检资料。一、 有外科肺活检资料1. 肺组织病理学表现为 UIP 特点。2. 除外其它已知病因所致的间质性肺疾病, 如 药物、 环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化。 3. 肺功能异常, 表现为限制性通气功能障碍和 (或 气体交换障碍。4. 胸片和 HRCT 可见典

8、型的异常影像。二、 无外科肺活检资料 (临床诊断缺乏肺活检资料原则上不能确诊 IPF , 但如患 者免疫功能正常, 且符合以下所有的主要诊断条件 和至少 3/4的次要诊断条件, 可临床诊断 IPF 。 1. 主要诊断条件:(1除外已知原因的 ILD , 如 某些药物毒性作用、 职业环境接触史和风湿性疾病 等;(2 肺功能表现异常, 包括限制性通气功能障碍(VC 减少, 而 FEV1/FVC 正常或增加 和 (或 气体交换障碍 静态 /运动时 P (A-a O 2增加或 D L CO 降低; (3 胸部 HRCT 表现为双肺网状改变, 晚期出现蜂 窝肺, 可伴有极少量磨玻璃影; (4 经支气管肺

9、活检 (TBLB 或 BALF 检查不支持其它疾病的诊断。 2. 次要诊断条件:(1 年龄 >50岁; (2隐匿起 病或无明确原因进行性呼吸困难; (3病程 3个 月; (4 双肺听诊可闻及吸气性 velcro 音。鉴别诊断IPF 除了与其它原因引起的 ILD 相鉴别外, 还需 要与其它类型的 IIP 相鉴别。 IPF 占所有 IIP 的 60%以上, NSIP 次之, 而 DIP /RBILD 和 AIP 相 对 少 见。把 UIP 与其它类型 IIP 区别开来至关重要, 因其治疗 和预后有很大区别。一、 DIP /RBILD1. DIP :男性多发, 绝大多数为吸烟者。起病隐 袭、

10、干 咳, 进 行 性 呼 吸 困 难。半 数 患 者 有 杵 状 指 (趾 。实验室检查无特殊, 肺功能呈限制性通气功 能障碍, 弥散功能降低, 但不如 IPF /UIP 显著。影像 学上早期出现双肺磨玻璃样改变, 后期也出现线状、 网状、 结节状间质影像。与 UIP 不同的是 DIP 通常 不出现蜂窝样改变。RBILD :临床表现同 DIP 。杵状指 (趾 相对少 见。影像学上 2/3患者 HRCT 出现网状 -结节影, 未 见磨玻璃影。2. DIP 显著的病理学改变是肺泡腔内肺泡巨噬 细胞 (AM 均匀分布, 见散在多核巨细胞。与此相伴 的是轻、 中度肺泡间隔增厚, 伴少量炎性细胞浸润,

11、无明显的纤维化和成纤维细胞灶。在低倍镜下病变 均匀分布, 时相一致, 与 UIP 分布多样性形成鲜明对 比。当 AM 聚积以细支气管周围气腔为主, 而远端 气腔不受累时, 这一病理便称为 RBILD 。3. 多数糖皮质激素治疗反应良好。二、 AIP1. AIP 原因不明, 起病急剧, 临床表现为咳嗽、 严重呼吸困难, 继之很快进入呼吸衰竭。多数病例 发病前有 “感冒” 样症状, 半数以上患者有发热。肺 部影像学检查表现为双侧弥漫性网状、 细结节及磨 玻璃样阴影。急骤进展可融合成斑片乃至实变影。 2. 病理表现为弥漫性肺泡损伤 (DAD 机化期改 变。3. AIP 预后不良, 死亡率极高, 生存

12、期很短, 多 在 12个月内死亡。三、 NSIP1. 可发生于任何年龄, 男性多于女性, 主要临床 表现为咳嗽、 气短, 少数患者有发热。2. 影像学上表现为双侧间质性浸润影, 双肺斑 片磨玻璃阴影是本病 CT 特征性所见。3. 病理改变为肺泡壁明显增厚, 呈不同程度的 炎症和纤维化,病变时相一致, 但缺乏 UIP 、 DIP 或 AIP 的特异性改变。肺泡结构破坏较轻, 肺泡间隔 内由淋巴细胞和浆细胞混合构成的慢性炎症细胞浸 润是 NSIP 的特点。4. 本病对糖皮质激素反应好, 预后良好。 IPF 的药物治疗883 中华结核和呼吸杂志 2002年 7月第 25卷第 7期 Chin J Tu

13、berc Respir Dis , July 2002, Vol 25, No.7一、 推荐的药物和剂量迄今, 对肺纤维化尚没有一种令人满意的治疗 方法。临床较常用的药物包括糖皮质激素、 免疫抑 制剂 /细胞毒药物和抗纤维化制剂。上述药物可以 单独或联合应用, 其使用剂量和疗程应视患者的具 体情况制定。推荐治疗方案为:糖皮质激素联合环 磷酰胺或硫唑嘌呤, 具体方法如下 (供参考 。 1. 糖皮质激素:泼尼松或其它等效剂量的糖皮 质激素, 每天 0. 5mg /kg (理想体重, 以下同 口服 4周; 然后每天 0. 25mg /kg , 口服 8周; 继之减量至每 天 0.125mg /kg

14、或 0.25mg /kg 隔天 1次口服。 2. 环磷酰胺:按每天 2mg /kg 给药。开始剂量 可为每天 2550mg 口服, 每 714天增加 25mg , 直 至最大量 150mg /d 。3. 硫唑嘌呤:按每天 23mg /kg 给药。开始剂 量为 2550mg /d , 之后每 714天增加 25mg , 直至 最大量 150mg /d 。二、 疗程与疗效判定1. 疗程:(1 一般治疗 3个月后观察疗效, 如果 患者耐受好, 未出现并发症和副作用, 可继续治疗至 少 6个月以上。 (2已治疗 6个月以上者, 若病情 恶化, 应停止治疗或改用、 合用其它药物; 若病情稳 定或改善,

15、应维持原有治疗。一般多主张联合用药。 (3 已治疗 12个月以上者若病情恶化, 应停止治疗 或改用、 合用其它药物治疗; 若病情稳定或改善, 也 应维持原有治疗。 (4 治疗满 18个月以上的患者, 继续治疗应个体化。2. 疗效判定:(1 反应良好或改善: 症状减 轻, 活动能力增强。 X 线胸片或 HRCT 异常影像减少。 肺功能表现 TLC 、 VC 、 D L CO 、 PaO 2较长时间保持稳定。以下数据供参考:TLC 或 VC 增加 10%, 或至少增加 200ml ; D L CO 增加 15%或至少 增加 3ml min -1 mm Hg -1; SaO 2增加 >4%;

16、心肺运动 试验中 PaO 2增加 4mm Hg (具有 2项或 2项以上 者认为肺生理功能改善 。 (2 反应差或治疗失败: 症状加重,特别是呼吸困难和咳嗽。 X 线胸片 或 HRCT 上异常影像增多, 特别是出现了蜂窝肺或 肺动脉高压迹象。 肺功能恶化。以下数据供参 考:TLC 或 VC 下降 10%或下降 200ml ; D L CO 下 降 15%或至少下降 3ml min -1 mm Hg -1; SaO 2下 降 4%, 或运动试验中 P (A-a O 2增加 4mm Hg (具 有 2项或 2项以上者认为肺功能恶化 。三、 疗效尚不能肯定, 正处于研究观察阶段的药 物1. N-乙酰

17、半胱氨酸 (NAC 和超氧化物歧化酶 (SOD 能清除体内氧自由基, 作为抗氧化剂用于肺 纤维化治疗。 NAC 推荐大剂量 (1.8g /d 口服。2. 干扰素、 甲苯吡啶酮、 前列腺素 E 2以及转 化生长因子等细胞因子拮抗剂, 对胶原合成有抑制 作用。3. 红霉素具有抗炎和免疫调节功能,对肺纤维 化治疗作用是通过抑制 PMN 功能来实现的。主张 小剂量 (0.25g /d 长期口服。4. 秋水仙碱:可抑制胶原合成和调节细胞外基 质, 起到抗纤维化作用。口服剂量 0. 6mg /d 耐受性良好。但也有研究表明, 秋水仙碱不能改善肺纤维 化的预后。(收稿日期:2002-04-04(本文编辑:韩锟简讯 关于举办支气管镜技术临床应用高级讲习班的通知为加速各项支气管镜新技术在临床应用的普及, 扩大支气管镜在呼吸系统疾病诊治中的应用范围。现经国家卫生部批 准, 第二军医大学附属长海医院主办的国家级 类继续医学教育项目 支气管镜技术临床应用 高级讲习班, 将于