阿司匹林制备研究进展

1、第25卷第2期河北工业科技Vol.25,No.22008年3月Hebei Journal of Industrial Science and TechnologyMar.2008文章编号:100821534(2008022*阿司匹林制备研究进展张宝华1,史兰香2,牟微2,郭瑞霞2(1.石家庄学院物理系,河北石家庄050035;2.石家庄学院化工学院,河北石家庄050035摘要:阿司匹林是一种常用的药物,从催化剂和合成技术2个方面对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述。评价了各种工艺的优缺点,认为对甲苯磺酸、硫酸氢钠、苯甲酸钠和维生素C 等可望成为较好的能取代液体浓硫酸并对环境友好的固体酸催化剂。

2、关键词:阿司匹林;催化剂;绿色合成;酯化中图分类号:TQ465.9文献标识码:ACurrent develop ment in t he preparation of as pi ri nZHAN G Bao 2hua 1,SH I Lan 2xiang 2,MU Wei 2,GUO Rui 2xia 2(1.Department of Physics ,Shijiazhuang University ,Shijiazhuang Hebei 050035,China ;2.College of Chemical Engineering ,Shi 2jiazhuang University ,S

3、hijiazhuang Hebei 050035,China Abstract :A s pi rin is a commonly used drug.The current methods and development in the preparation of as pi rin are reviewedbriefly ,which includes improved catalysts and synthesis technology.The advantages and disadvantages of all process are briefly discussed.It was

4、 expected that p 2TsO H ,Na HSO 4,PhCO 2Na and VC would become good catalysts for the synthesis of as pi 2rin .K ey w ords :as pi rin ;catalyst ;green synthesis ;esterification 收稿日期:2007210223;修回日期:2007212202责任编辑:张士莹基金项目:河北省科技攻关计划项目(07215603D 作者简介:张宝华(19632,男,河北赵县人,工程师,主要从事材料、化工设备方面的研究。阿司匹林又名乙酰水杨酸,是

5、临床常用的解热、抗炎、抗风湿、抗血栓形成的药物。随着国内外对阿司匹林研究的不断深入,有许多新的治疗用途得以发现。阿司匹林的生产是以水杨酸和醋酐为原料,在催化剂的作用下经酰化反应实现。其生产工艺的突破、优选高效价廉的催化剂以及采用先进合成技术是关键。催化剂改进研究阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下,以醋酐为酰化剂,与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸,它存在如下缺点。1收率较低(65%70%,腐蚀设备,有排酸污染。2操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性,反应要严格控制其加入速度和搅拌速度,否则会导致反应物碳化。3粗产品干燥时,由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化,引起产品成色

6、不好。4产品不能加热干燥,否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知,改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。1.1酸性催化剂酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基,即完成乙酰。催化剂酸性越强,氢质子流动性越,越易于催化酯基的生成,但在乙酰水杨酸的合成 中,催化剂酸性太强,也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。因此,以浓硫酸为催化剂合

7、成阿司匹林的反应为基础,人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究,取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等。丁健桦等以AlCl3,BiCl3等Lewis酸为催化剂,在85合成了阿司匹林,收率分别为72.6%和68.3%1。该方法消除了环境污染,产品质量较好,但收率中等。肖新荣等用微波辐射法制备的活性二氧化锡固体酸为催化剂,85下,反应45min可使阿司匹林收率达到81.6%,产物中酯聚合物的含量较少,所得产品为纯白色,可在干燥箱中加热干燥,而且乙酰水杨酸极少水解2。活性二氧化锡性质稳定,操作安全,所得产品容易分离,回收的二氧化锡除去少

8、量杂质可重复使用。李继忠尝试了用对甲苯磺酸作催化剂合成阿司匹林,收率为94.4%3。对甲苯磺酸为固体有机酸,经济易得,污染少,收率高,操作方便,具有较好的工业化前景。研究人员报道了用酸性无机盐Na H2PO4,Na HSO4催化合成阿司匹林,在75下,反应30min阿司匹林收率分别为76%和87%4,5。酸性无机盐较温和,用量少,不腐蚀设备,反应过程以固相存在,反应完毕经热过滤即可与产品分离,符合绿色化学要求,值得借鉴。王贵全等以酸性活化膨润土催化阿司匹林的合成,在8590下,反应0.51h阿司匹林收率达90.4%6。膨润土具备二维通道和大孔分子筛的性质,用酸处理后所得的酸性膨润土催化酯化反应

9、最大优点是收率高,催化剂经热过滤与产品分离后,再经干燥、净化、活化处理,可反复使用,成本低,不污染环境,是一种绿色催化剂。但酸性膨润土需要一个制备过程。1.2碱性化合物为催化剂基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理,许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐。张国升报道了氢氧化钾为催化剂合成阿司匹林,收率为90%7。他认为碱性化合物作为催化剂优于酸性化合物。酸性化合物为催化剂反应温度均在75以上,较高的温度和酸性环境会导致聚合物乙酰水杨酸酐的生成,乙酰水杨酸酐可以导致人体过敏。以氢氧化钾为催化剂,反应温度为6065,产品

10、中过敏性物质含量减少且产品收率高。唐宝华等和林沛和分别报道了以无水碳酸钠和吡啶弱碱性物质为催化剂合成阿司匹林,收率分别为71%和80.2%8,9。以无水碳酸钠为催化剂,反应完毕可趁热过滤将其除去,减小了对设备的腐蚀和对环境的污染。吡啶催化效果优良,收率高,适合工业化生产,但较易吸水形成共沸物,使反应温度较难控制,且反应中产生难闻的气味。研究人员报道了弱酸强碱盐醋酸钠、苯甲酸钠催化合成阿司匹林的反应,条件分别为65,30 min和6065,2030min,收率分别为81.9%和82.8%,均较高10,11。这类催化剂催化活性高,反应安全,后处理简单,是一类较好的环境友好催化剂,值得工业化借鉴。1

11、.3维生素C为催化剂维生素C是一种内酯类化合物,分子中有一双烯醇结构,呈酸性和还原性,对酯化反应有一定的催化作用,催化效率与温度有关。陈洪等用维生素C 催化了水杨酸乙酰化合成阿司匹林的反应,在60 80下,反应1025min,收率大于87%12。用维生素C为催化剂催化的该反应,反应速度快,操作简单,催化剂无需回收,反应条件温和,不腐蚀仪器设备,对环境无污染。维生素C是一种常见的维生素类药,价廉易得,以其作为催化剂具有独特的优势,具有一定的工业应用前景。1.4以三氯稀土为催化剂三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸,具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点,是一种可望用来解决

12、传统Lewis酸造成环境污染问题的环境友好催化剂,符合绿色化学的时代潮流。张武等考察了LaCl3,NdCl3,YCl3, GdCl3,YbCl3和PrCl3等三氯稀土催化阿司匹林的合成反应,在8090下,反应30min,收率分别为65.7%,84.3%,89.5%,87.6%,87.2%和85.7%13。用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当,其中稀土中YCl3的催化效果较好。用三氯稀土作催化剂,其优点在于反应结束分离出产品后,将水溶液蒸干,剩余物可再次用于该反应的催化,采用相同的反应条件,重复利用3次,产率不变,但较贵的价格是其缺点。 合成新技术的应用合成阿司匹林经典的化学反应的反应速

13、度较慢,易产生副反应,经常对反应设备有腐蚀。近年来,一些新的合成技术如微波辐射技术以其快速、无溶剂、绿色化等独特的优势受到人们的重视。传统的阿司匹林合成工艺,反应时间最短也得20min,收率为74%90%。为了提高阿司匹林的021河北工业科技第25卷收率,钟国清以无水碳酸钠为催化剂,用微波合成法对阿司匹林的合成进行了尝试14。实验表明:当所用无水碳酸钠的质量为水杨酸质量的2%,微波输出功率为464W ,辐射60s 即可使阿司匹林粗产品收率达到95.4%。比其他常规的加热合成法速度快了数十倍,收率和纯度均较高,且不污染环境。但操作参数的控制较重要,需要的反应时间过长或微波功率过大,否则会使反应体

14、系的温度过高,形成黄色油状物,给分离带来困难,且收率大大降低。另外,微波辐射合成虽反应速度快,但在向工业化转化方面尚存在问题,有待进一步研究。叶晓镭等尝试了用超声震荡方法代替机械搅拌合成阿司匹林,也收到了预期的效果15。3结语 合成乙酰水杨酸J .南华大学学报(理工版,2003,17(4:8212.3李继忠.对甲苯磺酸催化合成乙酰水杨酸的研究J .化学世界,2005,(6:3652366.4隆金桥,黄小翠,农慧怡,等.磷酸二氢钠催化合成阿司匹林J .广西右江民族师专学报,2005,18(3:45246.5翁文,林德娟,尤秀丽,等.硫酸氢钠催化合成阿司匹林J .应用化工,2003,32(2:15

15、216.6王贵全,陈志勇.以酸活化膨润土催化合成阿司匹林J .化学工程师,2004,(10:527.7张国升.以固体氢氧化钾为催化剂制备乙酰水杨酸J .化学试剂,1986,8(4:2452246.8唐宝华,肖凤娟,张筠.碳酸钠催化微波合成阿司匹林的方法探索J .河北化工,2006,29(6:24225.9林沛和.吡啶催化合成乙酰水杨酸的研究J .化工中间体,2006,(9:18219.10林沛和,李承范.乙酸钠催化合成阿司匹林J .河北化工,2006,29(4:19220.2008年河北省科技厅组织实施六大农业科技工程一是粮食丰产工程。开展小麦、玉米高效节水、高产群体质量调控、养分平衡高效利用

16、等技术研究,开发小麦、玉米两茬亩产超过1000kg 的集成配套技术体系,建设100万亩示范区,三年内达到建设标准,为河北省粮食主产核心区建设提供技术保障。二是农产品加工工程。重点围绕乳品、肉类、粮油、果蔬、生物质五大加工业,抓好20个大中型农业龙头企业的技术研发平台建设,三年内开发新产品100个以上,培育一批科技型农业产业化龙头企业,带动农民增收。三是奶业科技工程。开展华北农区荷斯坦牛改良与选育、优质高产奶牛快速繁育、集约化饲养与饲料高效利用、疫病防治、乳品加工与乳品质量安全监测等技术研发与产业化示范。建立标准化奶牛养殖园区10个,示范区规模10万头,成年母牛单产达到6000kg 以上,开发45个新型乳制品品种,加快河北奶牛良种培育基地、优质奶源基地、现代集约化饲养基地、优质饲草生产基地和新型乳制品研发基地建设步伐,为推进河北省“千万吨奶工程”建设提供技术支撑。四是农业节水示范工程。针对河北省区域气候、水热条件和水资源承载力,以灌溉农田减蒸降耗增效节水为目标,开展农艺、生物和管理节水技术集成研究与示范工作。建设小麦玉米节水试验区5800亩,蔬菜节水试验区3000亩,果树试验区2000亩,咸水利用试验区1500亩,示范面积300万亩,建立节水农业发展优化模式。五是农业良种工程。围绕高产、抗逆和