组织型纤溶酶原激活物及其抑制物与原发性高血压的关系

1、组织型纤溶酶原激活物及其抑制物与原发性高血压的关系    关键词高血压；组织型纤溶酶原激活剂；纤溶酶原激活抑制剂中图分类号 R544.1文献标识码 A文章编号 1000-1905(2000)05-0386-02高血压病是冠心病的重要危险因素之一，冠心病病人中有60%70%同时患有高血压病，而高血压患者罹患冠心病者较血压正常者高4倍1。通过有效地降压治疗，已使高血压病人的脑血管并发症大大减少，但相应的冠心病发病率却没有获得明显下降。提示高血压导致冠心病的机制可能非单一的血流动力学参数改变，因而研究高血压诱发冠心病的机制也就成为当前心血管病研究的主要方向之一

2、。近几年来对高血压患者纤溶系统功能方面进行了许多研究,虽然目前关于高血压病患者纤溶系统功能的改变及其机制尚无肯定的结论，但其重要意义已受到越来越多学者的重视。1t-PA的生理及生化特性组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的免疫特性与心脏、子宫、肺等组织中的纤溶酶原激活物相似，主要由血管内皮细胞(VEC)分泌。许多因素如纤维蛋白、纤溶酶原(plg)都能刺激VEC释放t-PA。t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为70KD，由527个氨基酸组成，含有35个胱氨酸残基，3个糖化点。它由轻、重两条链组成。重链有一个与纤维蛋白结合的指状结构区，有两个分别由苏氨酸88-甘氨酸176、天冬氨酸177-精氨酸275

3、围成的环状结构，第2个环是纤维蛋白结合所必需的2。t-PA具有较强的特异性，能非常特异地作用于与纤维蛋白结合的纤溶酶原。纤维蛋白可能通过与t-PA和plg的结合而改变他们的结构，使t-PA暴露出活性部位，而plg暴露出被作用点，促进t-PA与plg的相互作用，纤溶中t-PA、plg具体的形状改变尚待进一步研究。t-PA在体内有明显的活动周期，在9:00 t-PA的含量最高，15:00最低；但t-PA的活性在9:0015:00逐渐增高，到15:00达最高。可以看出t-PA的活性与含量的变化并不同步，这可能与t-PA的快速抑制物PAI-1的日夜周期改变和其对t-PA的抑制有关3。研究发现t-PA活

4、性的半衰期为5min，而含量的半衰期为10min，t-PA在体内最终经肝脏清除，t-PA在肝内的清除过程还不明确。t-PA的主要抑制物为PAI。2PAI-1的生理及生化特性血浆的PAI主要指PAI-1。血浆中的PAI-1由VEC、血小板、肝细胞、血管平滑肌细胞分泌。但在正常生理状况下血小板不是血浆中PAI-1的主要来源。值得注意的是凝血酶能刺激血管平滑肌细胞分泌PAI-1，这在许多病理过程中尤其重要4。PAI-1是一种分子量为54KD的糖蛋白，含有379个氨基酸，3个糖化点。PAI-1能快速的与t-PA形成比t-PA分子量高出4050KD的复合物，使t-PA失活。PAI-1对t-PA的抑制限于

5、血浆中游离的t-PA，而对与纤维蛋白结合的t-PA抑制作用较低或不起作用，PAI-1这种特性的机制现在尚不清楚。PAI-1也存在昼夜周期变化，其活性在15:00最低，9:00最高3，其昼夜周期变化对t-PA活性的昼夜周期变化有重要影响。体外试验证明，除了与t-PA形成复合物外。PAI-1的失活至少有两条途径：一是快速途径，发生在离开细胞时，半衰期为0.29h；二是慢速途径，在特定的条件下(体外37)，半衰期为4h。有关PAI-1在肝内的清除过程现尚未见报道。3t-PA、PAI-1在纤溶系统中的作用纤溶系统是存在于血浆中的一类可使纤维蛋白再分解的物质。包括纤维蛋白溶解酶原(plasminogen

6、,plg)、纤维蛋白溶解酶(plasmin)、纤溶酶原激活物和纤溶抑制物4种成分。其中t-PA和PAI-1是能够较确切反应纤溶能力的指标，由于二者的生理生化特性决定了二者之间的动态平衡，对维持正常的血液流动，防止血栓形成有重要意义5。4高血压的影响因素与t-PA、PAI-1的关系4.1肾素-血管紧张素系统(RAS)活性近年已证实,循环RAS及存在于不同组织(心脏、血管壁、肾、肾上腺、脑等)或局部RAS各成分，在心血管系统中的作用为可以导致血管平滑肌增殖，心肌细胞肥厚，而引起血管壁增厚，血管阻力增加等改变，在高血压的发生发展中占有十分重要的地位。Vaughan等研究发现，血管紧张素II能促进PA

7、I-1的释放，而对t-PA无明显影响6。Kazuyuki等进一步证实，通过抑制血管紧张素II的生成，可降低PAI-1的活性，从而提高纤溶系统活性7。但以上改变的机制尚不清楚，需进一步研究。4.2血管内皮功能异常大多数学者对内皮细胞生成的舒张物质、收缩物质进行大量研究发现，高血压时，存在血管内皮功能紊乱，即舒张物质生成减少，而收缩物质增加。Nishimura等在1999年发表的一项研究结果指出，血管内皮细胞释放的缩血管物质可使PAI-1的合成及释放增加，但不影响t-PA的合成及释放。扩血管物质不能影响t-PA的含量，只能抑制缩血管物质诱发的PAI-1升高8。但Jern研究发现，扩血管物质使t-P

8、A含量和活性均增加9。内皮细胞功能异常对纤溶系统活性的影响尚无统一的结论。4.3胰岛素抵抗多数学者调查发现，高血压病人常伴有胰岛素抵抗或高胰岛素血症。并且证实，高胰岛素血症通过几个途径使血压升高10。多数研究结果指出，具有胰岛素抵抗的高血压患者t-PA含量降低，PAI-1含量升高，纤溶功能下降。而Carmassi指出，高胰岛素可致PAI-1和t-PA含量均增加11。Jeng将伴有胰岛素抵抗的高血压患者与不伴有胰岛素抵抗的高血压患者进行比较发现，前者的PAI-1活性和t-PA含量均比后者高，但两者之间的PAI-1含量与t-PA活性无明显差别12。以上改变的机制尚不清楚,需进一步研究。4.4高血脂

9、、高胆固醇临床上高血压常与向心性肥胖，血脂异常(甘油三脂、LDL-胆固醇增高、HDL-胆固醇降低)并存。大多数学者通过对正常人和高血脂病人研究后认为，甘油三脂、胆固醇增多，高密度脂蛋白降低都可以使t-PA降低,PAI-1升高。其中甘油三脂对PAI-1的影响最明显，PAI-1与甘油三脂呈明显正相关12，13。但也有人认为，t-PA活性与血脂无关14。4.5其他因素对吸烟、肥胖等的研究也很多，大多数学者认为这些因素能使纤溶活性降低。5高血压病程中t-PA、PAI-1的变化关于高血压病程中t-PA、PAI-1的变化，现尚有较大争议。一部分学者发现，高血压病人的t-PA和PAI-1活性均升高，但纤溶能

10、力下降7；也有人报道，高血压病人的t-PA含量下降，PAI-1含量明显升高，纤溶活性降低15。还有的学者认为高血压时t-PA与正常人无差别，而PAI-1升高，纤溶活性降低16。 不同学者研究结果的差异可能与实验方法的灵敏性，采血时间、年龄、用药，相关疾病和高血压的分期等有关。随着对高血压病程中t-PA、PAI-1变化的深入研究和认识,必将对高血压的治疗和预后评估提出新的依据。参考文献1陈灏珠.内科学M.北京:人民卫生出版社,1998.238.2曲辉.组织型纤溶酶原激活物及其抑制物与缺血性脑血管病J.国外医学脑血管疾病分册,1997,5(5):290-293.3Tetsumei U,Kenich

11、i S,Masaki N.Fluctuation of t-PA and PAI-1 antigen level in plasma:difference of their fluctuation patterns between male and femaleJ.Thromb Res,1990,60(2):133-139.4Hiroko NH,Satashi F.Induction of vascular smooth muscle cell expression of plasminogen activator inhibitor-1 by thrombinJ.Circ Res,1993,

12、72(1):36-43.5陈渝宁.纤溶酶原激活剂与抑制剂的研究及临床意义J.临床检验杂志,1999,17(3):189-190.6Vaughan DE,Lazos SA,Tong K.Angiotension II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cellsJ.J Clin Invest,1995,9(5):995-1001.7Kazuyuki Sakata,Manabu Shirotani,Hiroshi Yoshida.Differential eff

13、ects of enalapril and nitrendipine on the fibrinolytic system in essential hypertensionJ.American Heart Journal,1999,137(6):1094-99.8Nishimura H,Tsuji H,Yoshizumi M.The regulation of blood coagulation and fibrinolysis by vascular endothelial cellJ.Nippon Rinsho,1999,57(7):1492-6.9Jern S,Wall U,Bergb

14、rant A.Endothelium-dependent vasodilation and tissue type plasminogen activator release in borderline hypertensionJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(12):3376-83.10Gerald M,Reaven M,Hans Littiell.Hypertension and associated metabolic abnormalities-The role of insulin resistance and the sympathoa

15、drenal systemJ.The New England Journal of Medicine,1996,334(6):374-381.11Carmassi F,Morale M.Local insulin infusion stimulates expression of plasminogen activator inhibitor-1 and tissue type plasminogen activator in normal subjectJ.Am J Med,1999,107(4):344-50.12Jeng JR,Sheu VH,Jeng CY.Impaired fibri

16、nolysis and insulin resistance in patients with hypertensionJ.Am J Hypertens,1996,9(5):484-90.13Wada H,Mori Y,Raneko T.Elevated plasma levels of vascular endothelial marker in patients with hypercholesterolemiaJ.Am J Hematol,1993,44(2):112-116.14Kobayashi Y,Fuko Y.The correlation between the activity of tissue plasminogen activator,levels of tissue plasminogen activator inhibitor-1 antigen and serum lipid in healthy subjectsJ.Nippon Konen Lgakkai Zasshi,1990,27(5):578-8