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文档简介

1、综述与讲座破骨细胞分化发育中的信号转导及转录因子研究进展赵晴潇,何爱民(东北电力大学化学工程学院,吉林吉林132000)关键词:破骨细胞;巨噬细胞集落刺激因子;细胞核因子B受体活化因子配基;B;激活蛋白1;活化T细胞核因子c1;小眼相关转录因子中图分类号:Q2文献标志码:A文章编号:10022(01112,程中起重要作用。因子(M2CSF)与细因配基(RANKL)、增殖。RANKL结合于其受体RANK后,RANK的胞内区首先与破骨细胞内的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(TRAFs)结合。TRAFs家族蛋白经活化后可进一步诱导多条信号途径如NF2B、分裂原激活蛋白激酶(MAPK)、活化的T细胞核因子c

2、1(NFATc1)和Src的激活。正常情况下,二聚化的NF2B可与NF2B的抑制蛋白家族(IB)成员IBa、IBb、IBe、IBg和bcl23相互作用而于胞质中保持失活状态。在外源信号(如细胞因子、病原体、压力等)的刺激下,IB蛋白可被磷酸化、泛素化后降解并激活NF2B。在IB蛋白被降解后,NF2B蛋白可转移至细胞核内,启动一系列基因的转录。MAPK作用途径在真核细胞内是高度保守的,大致过程为促分裂原活化蛋白激酶(MAPKKK)分裂原激活蛋白激酶(MAPKKMKK)MAPK调节细胞功能。破骨细胞内的MAPK家族主要包括细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、C2Jun氨基末端激酶(JNK)和

3、p38丝裂原活化蛋白激酶(p382MAPK)三种激酶,与其对应的信号转导通路分别称为ERK,使分化中的破骨细胞表达特异性基因,。在此过程中,转录因子(PU.1)、核转录因子B(NF2B)、活化T细胞核因子c1(NFATc1)、激活蛋白1(AP21)、小眼相关转录因子(Mitf)等转录因子协同调节破骨细胞的生物学行为。现对破骨细胞的信号转导途径及参与破骨细胞分化和发育的转录因子的研究进展作一综述。1破骨细胞信号转导成骨细胞/基质细胞产生包括M2CSF和RANKL在内的细胞因子,诱导和调节破骨细胞祖细胞分化为成熟破骨细胞。其中M2CSF结合于破骨细胞祖细胞上的M2CSF受体,提供其存活和增殖信号,

4、调控破骨细胞伴随骨吸收而发生的细胞骨架改变,激活RANKL及白介素下游的胞内信号转导途径。缺乏功能性M2CSF的小鼠通常因缺少巨噬细胞和成熟的破骨细胞而患有骨硬化病。TNF配体家族成员RANKL通过与RANK受体结合促进破骨细胞分化、增强成熟破骨细胞的活力并阻止其凋亡,是破骨细胞分化、活化、存活和增殖所必需的调节因子。研究发现,RANKL基因敲除小鼠患有严重的骨硬化病,体内缺少成熟的破骨细胞,并伴有免疫系统异常、缺乏成熟的T细胞和B细胞、甲状腺和淋巴结发育不良等病症;RANK基因敲除小鼠亦因明显的破骨细胞分化障碍而患有骨硬化病,缺乏周围淋巴结和成熟的T、B淋巴细胞,但胸腺发育正常。而TNF受体

5、超家族成员骨保素(OPG)可与RANK竞争性结合RANKL,从而阻断RANKL与RANK结合以抑制破骨细胞的分化、抑制成熟破骨细胞的骨通路、JNK通路和p38通路。ERK1/2和JNK的下游催化底物是AP21。AP21主要由Jun和Fos两大亚类蛋白质组成,ERK1/2可诱导激活c2Fos,而JNK通过磷酸化c2Jun来增加AP21的转录活性。激活的p382MAPKs可直接磷酸化信号转导与转录激活子(STAT1),并启始一系列基因的转录。此外,RANKL可通过Ca2+信号通路诱导并激活NFATc1。瞬间释放的胞内储存Ca2+及从Ca2+通道中转运出的Ca2+使得NFATc1蛋白的胞质组分脱磷酸

6、化,转移至核内激活一系列破骨细胞特异性基因表达1。2破骨细胞分化过程中的转录因子M2CSF、RANKL和其他一些因子激活破骨细胞祖细胞中的NF2B组分p50或p52,AP21组分c2Fos或c2Jun,NFATc1和Mitf诱导破骨细胞分化,并由此启始TRAP、降钙吸收活性并诱导其凋亡。OPG基因敲除小鼠的破骨细胞数量增多、活性增强,并患有严重的骨质疏松症。在未成熟成骨细胞中,RANKL/OPG值高,促进破骨细胞分化,增加其活性;而在成熟成骨细胞中RANKL/OPG值低,对破骨细胞呈负调节。因此,RANKL、RANK和OPG组成网络,在破骨细素受体、组蛋白酶K、碳酸苷酶II(CaII)等基因的

7、转录。不同的转录因子如PU.1、NF2B、AP21、NFAT、Mitf在破骨细胞分化、活化、增殖的不同阶段中起重要作用。2.1PU.1PU.1是一个含有EST结构域的转录因子,对111于髓系和淋巴系细胞的发育非常重要。破骨细胞的不同分化阶段中均有PU.1mRNA表达,且表达量随破骨细胞的分化可提高3倍以上。PU.1基因敲除小鼠患有骨硬化病,并缺乏破骨细胞及巨噬细胞;RANK基因表达受到抑制,而通过转基因技术在PU.12/2小鼠中强制性表达RANK后,则可恢复RANK基因的表达,从而实现破骨细胞的分化,提示PU.1可通过调控RANK基因的表达以影响破骨细胞的分2.4NFATc1破骨细胞中NFAT

8、c1的转录活化可由RANKL/TRAF6/Fos信号通路介导,在Fos2/2的破骨祖细胞中,NFATc1表达水平降低。在RANKL存在的情况下,向缺乏c2Fos的破骨祖细胞中转入NFATc基因,可使破骨细胞特异性基因转录,形成破骨细胞,恢复骨吸收;而在无RANKL存在的情况下,转入NFATc基因不能有效诱导Fos2/2的破骨祖细胞向成熟破骨细胞分化。此表明Fos2/2破骨祖细胞的分化障碍是由NFATc1表达缺乏所造成的,诱导NFATc1转录是c2Fos在破骨细胞分化过程中的一项重要功能。而在c2Jun失活的转基因小鼠中,RANKL促进破骨细胞形成的活化。此外,还发现PU.1可与NFATc1协同

9、作用可调控RANKL诱导的组蛋白酶K基因的转录2,而PU.1和Mitf相互作用则可调控破骨细胞中TRAP基因的表达3。2.2NF2BNF2B家族有五个转录因子成员,分别是p50(NF2B1)、p52(NF2B2)、p65(RelA)、c2Rel和RelB,表达性丧失,通过转基因恢复NFAT表后,即便是在缺乏RANKL的条件下,TRAP阳性的于多种细胞中,通过调控一系列炎症细胞因子而在免疫和炎症反应中发挥重要作用。TRAF6通过IKK磷酸化NF2B的抑制蛋白IB,使得NF2B释放并转移至核内,与一系列基、因如IL21、IL26、TNF2粒2巨区域的B结合位点结合,现,p50和p52有骨硬化病。,

10、RANKL及其他细胞TRAP阳性破骨细胞的过程中必不可少。在人类IKKg的X420W位点突变可导致伴X染色体骨硬化症,表现为淋巴水肿、先天性外胚层缺陷、无汗性外胚叶发育不全及骨硬化症4。2.3AP21AP21主要由Fgs蛋白(c2Fos、FosB、Fra21和Gra22)和Jun蛋白(c2Jun、JunB和JunD)组成,在破骨细胞形,说明RANKL调21和NFATc1协同调,NFATc1蛋白共同诱导破骨细胞的特异性基因如抗、降钙素受体、组蛋白酶K和3整联蛋白基因的表达。2.5Mitf可通过不同途径参与破骨细胞的分化过程。M2CSF通过一个保守的MAPK位点诱导Mitf和TFE3磷酸(OSCA

11、R)基因的表达。Mitf和TFE3还可通过作用于组蛋成过程中有重要作用。骨细胞系和免疫细胞系的共同祖先向骨骼细胞还是向免疫细胞分化取决于配体结合于何种细胞表面受体。当结合于RANK时发育为破骨细胞,而结合于Toll样受体时(TLRs)则发育为单核巨噬细胞。RANK和白酶K启动子上的三个顺式作用元件,在转录水平调控组蛋白酶K的表达。Mitf基因敲除小鼠中虽具有单核破骨细胞,但这些细胞不能正常融合为多核细胞,缺乏明显的皱褶缘,丧失了骨吸收功能,患有骨硬化病。提示Mitf基因失活小鼠的破骨细胞缺陷发生于破骨细胞分化的晚期。3展望TLRs均能激活转录因子NF2B和AP21,c2Fos/AP21的作用是

12、促进向破骨细胞的分化而抑制向巨噬细胞及树突状细胞的分化。c2Fos基因敲除小鼠患有骨硬化病,尽管如此,含有巨噬细胞表面标志F4/80和Mac22的阳性细胞数目却有所提高,含有破骨细胞系的早期标志922kD的型胶原酶(MMP29)的阳性细胞数目较多。RANKL信号通路会激活Fos调控的靶基因如Fra21和NFATc1的转录。破骨细胞的分化发育是一个涉及多种调控机制的复杂过程。近年来虽发现几条较重要的信号通路,但仅仅是对破骨细胞的分化发育机制有了初步认识。细胞因子、转录因子和多重信号转导通路在破骨细胞分化过程中的作用还有待证实。除此之外,骨代谢与免疫系统之间亦密切相关。揭示破骨细胞分化发育的分子机

13、制,有助于深刻认识破骨细胞相关疾病的发生机制,可为寻找新的治疗方法、开发新的药物提供作用靶点和思路。参考文献:1TakayanagiH,KimS,Koga,T,etal.InductionandactivationofthetranscriptionfactorNFATc1(NFAT2)integrateRANKLsignalinginterminaldifferentiationofosteoclastsJ.DevCell,2002,3(6):8892901.2KogaT,InuiM,InoueK,etal.CostimulatorysignalsmediatedbytheITAMmotif

14、cooperatewithRANKLforbonehomeostasisJ.Na2ture,2004,428(6984):7582763.3MatsumotoM,KogawaM,WadaS,etal.Essentialroleofp38mito2gen2activatedproteinkinaseincathepsinKgeneexpressionduring相较于c2Fos,目前对于Jun家族还知之甚少。Kenner等构建了c2Jun和JunB在破骨细胞等细胞系中特异性失活的条件性基因敲除小鼠,发现其破骨细胞形成能力下降,然而破骨细胞的形成并未被完全阻断,提示Jun家族蛋白成员在破骨细胞的发

15、生过程中可彼此弥补功能的不足。有报道,利用TRAP基因启动子使c2Jun基因在破骨细胞系中显性负突变而产生的转基因小鼠由于破骨细胞发育障碍而患有骨硬化病5。这个显性负突变体虽缺乏反式激活结构域,却可与Fos、Jun、ATF家族成员二聚化,直接或间接抑制所有AP21复合物的活性。证实AP21活性对于破骨细胞的分化十分重要。此外,AP21还可促进破骨细胞中碳酸苷酶表达,并可与NFATs协同作用调控多种基因转录。112osteoclastogenesisthroughassociationofNFATc1andPU.1J.JBiolChem,2004,279(44):45969245979.with

16、thetartrate2resistantacidphosphatasegenepromoterduringos2teoclastdifferentiationJ.Bone,2004,34(2):2372245.5DoffingerR,SmahiA,BessiaC,etal.X2linkedanhidroticectodermaldysplasiawithimmunodeficiencyiscausedbyimpairedNF2kappaBsignalingJ.NatGenet,2001,27(3):2772285.6TakayanagiH.Mechanisticinsightintooste

17、oclastdifferentiationinosteoimmunologyJ.JMolMed,2005,118(4):5652570.7杨丽,张荣华,朱晓峰,等.骨代谢与TGF2、BMP23的关系J.山东医药,2004,44(15):15217.8邓廉夫,何涛.骨质疏松症破骨细胞的形成与骨吸收活性的研究J.江苏医药,2002,28(8):9211.(收稿日期:2009203220)经验交流20例近期疗效观察刘春香(齐河县人民医院,2008年2月20例腰椎间盘突出症患者行C型臂导引下经皮髓核切吸术联合臭氧注射,近期效果满(疼痛消失,无运动功能障碍,恢复正常生活和工作)13例,良(间歇性轻度腰痛

18、或放射痛,但不影响正常生活和轻体力劳动)6例,差(症状体征无改善)1例,优良率95%。未出现硬膜囊、神经、血管损伤等严重并发症。讨论:经皮髓核切吸术是治疗腰椎间盘突出症的有效方法,其机制为:显著降低椎间盘内压:因椎间盘自身具有明显的体积弹性模量特性,当纤维钻孔并切除部分髓核后,椎间盘内压可显著下降。减少突出部分的椎间盘内容:在切除椎间盘中央部分的髓核时亦可切除突出部位的部分髓核,特别是对于髓核纤维化程度较高的患者,采用髓核夹取钳及在负压切吸下,有可能取出较大的髓核碎块,从而获得部分类似开放手术直接减压的效果。改变髓核的突出方向:经后外侧入路切除部分髓核,同时在椎间盘纤维环的后外侧钻孔、开窗,使

19、局部纤维环对髓核的包容力消失,有助于椎间盘的长期减压。O3治疗腰椎间盘突出症的机制为:氧化髓核内的蛋白多糖,使髓核渗透压降低,水分丢失,发生变性、干涸和萎缩。通过拮抗炎症介质释放,刺激血管内皮细胞及血小板源性生长因子等引起血管扩张,改善静脉回流,从而促进炎症吸收,减轻神经根水肿及粘连。通过局部注射后直接作用于神经末梢,刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等镇痛物质,同时还可刺激抗氧化酶过度表达。从而清除致痛物质氧自由基以及拮抗炎症介质释放等。本文结果显示,经皮髓核切吸术联合O3注射治疗腰椎间盘突出症优良率高。我们认为,先切吸髓核,再O3注射的联合方式较为合理。操作于透视下进行,定位准确,操作简单,安全;患者痛苦小,费用低;具有疗程短、见效快,不易复发等特点,值得借鉴。(收稿日期:2009203213)意。现报告如下。资料与方法:20例腰椎间盘突出症患者,男18例,女2例;年龄1656岁,平均36岁;病程3

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