白藜芦醇对急性胰腺炎治疗作用的研究现状与展望

1、白藜芦醇对急性胰腺炎治疗作用的研究现状与展望         11-01-09 11:06:00     作者：马清涌，沙焕臣    编辑：studa20【摘要】  关于急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)发病机制的研究，一直是国内外学者探讨的热点。对于AP发病的机制，目前主要有胰酶自身消化学说、微循环障碍学说、炎症因子与细胞介质学说、细胞内钙超载学说、肠道细菌易位与“二次打击”学说、氧化应激与NO作用学

2、说等。白藜芦醇因具有抗炎、抗氧化、抑制血小板凝集、改善微循环等药理作用而受到临床工作者的广泛关注，是一种具有良好应用前景的天然药物。近年来，本课题就白藜芦醇对重症急性胰腺炎的治疗作用进行了大量深入的研究并做了系统的文献分析，认为白藜芦醇可以从多个环节发挥作用，从而起到缓解AP造成的胰腺损害及由此引发的多器官功能损伤。 【关键词】  急性胰腺炎；白藜芦醇；多器官功能损伤    ABSTRACT: The pathogenesis of acute pancreatitis (AP) has been a hot issue around the world

3、. Regarding the pathogenesis of AP, there are mainly the trypsin autodigest doctrine, microcirculation theory, inflammation and cellmedium theory, theory of intracellular calcium overload, bacterial translocation and the twohit theory, oxidative stress and doctrine of NO role, and so on. Resveratrol

4、, a natural plant extraction with a wide therapeutic effect of antiinflammation and antioxidation, inhibits platelet aggregation, improves microcirculation and has other pharmacological effects. In recent years, we have carried out extensive and indepth literaturebased studies on the mechanisms for

5、AP and the therapeutic effect of resveratrol on rat AP models, and confirmed that resveratrol could relieve APcaused damage to the pancreas and the resulting multipleorgan injury.    KEY WORDS: acute pancreatitis; resveratrol; multipleorgan injury 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种常见的消化

6、系统急腹症，具有发病急、病死率高等特点1。关于AP发病机制的研究，一直是基础与临床医学探讨的热点与难点。迄今为止，人们对AP发病机制的认识主要集中在胰酶自身消化学说、微循环障碍学说、炎症因子与细胞介质学说、细胞内钙超载学说、肠道细菌易位与“二次打击”学说、氧化应激与NO作用学说等。随着现代分子生物学研究水平的不断提高，近期又有学者提出基因变异与细胞凋亡的 发生与AP存在一定的关系。每一种学说都从不同角度解释了AP及AP时多器官损伤的机制。但是，没有一种观点可以完全诠释AP的病理生理过程。目前，大多数学者认为AP及AP介导多器官功能损害的发生是多种作用综合的结果。  

7、0; 白藜芦醇是从植物中提取的多酚类化合物，具有多种生物学活性，包括抗肿瘤、保护心血管、抗炎、抗氧化和抑制血小板凝聚、免疫调节、抗菌等作用26。由于白藜芦醇具有药理作用广泛、毒副作用小和易于提取等优点，其在治疗及预防疾病方面越来越引起研究人员的关注。白藜芦醇的临床应用前景广阔，有望成为一种可防治多种疾病的新型药物。近年来，很多学者从AP发病机制出发，应用白藜芦醇作为治疗药物，从不同角度探讨了白藜芦醇对大鼠AP的治疗作用。我们对这些研究做了系统整理，现总结报道如下。    1  AP发病机制及白藜芦醇的治疗作用    1.1&

8、#160; 胰酶自身消化作用  早在1886年，Chiari就提出AP发病机制中最关键的环节是胰腺被胰蛋白酶自身消化，直到现在此理论仍被广泛接受。在各种致病因素的持续作用下，胰腺自身防御机制被破坏，胰腺腺泡细胞内钙稳态发生改变，激活胰蛋白酶原等消化酶原，导致胰腺自身消化胰腺细胞，细胞的坏死又加剧了消化酶的释出，由此形成恶性循环，这就是急性胰腺炎的基本发病机制，也是急性胰腺炎发生的“自身消化”学说的依据。引起病理损伤的主要消化酶可在许多家族遗传性AP家族成员的第7条染色体上发现有阳离子胰蛋白酶原基因的突变，这一发现有力说明了胰蛋白酶在AP启动中的重要性7。国内学者发现：大鼠注射牛磺胆酸

9、钠后36h，胰腺呈进行性坏死和出血，因此考虑可能是胰腺腺泡细胞内的消化酶原被激活和释放，导致“自身消化”，造成胰腺的进行性损伤。该学说在一定程度上解释了AP发生的病理过程。但是，它却无法阐明AP并发多器官功能损伤的病理生理过程，而多器官功能损伤恰恰是AP患者早期死亡的最主要原因。    有学者将白藜芦醇应用在牛磺胆酸钠复制的大鼠AP模型后发现，随着血清胰蛋白酶和淀粉酶水平的下降，大鼠在3、6、12h时胰腺和胰外脏器损伤明显减轻、腹水量减少、大鼠死亡率也相应降低810。但是，白藜芦醇对胰腺消化酶是具有直接的抑制作用，或者是通过其他的作用途径间接导致实验动物血清胰腺消

10、化酶水平下降，还有待于进一步研究。    1.2  微循环障碍  微循环障碍在急性胰腺炎病程中扮演了一个重要角色。轻症AP是否存在微循环障碍尚有争议，但多数研究表明重症型AP的胰腺血流量和微循环灌注量均减少。低血容量性休克本身并不引起胰腺发生病理改变，但休克可使雨蛙素诱导的水肿性胰腺炎发展为出血坏死性胰腺炎。因此，目前认为微循环障碍是AP恶化的重要因素之一。研究发现，这种改变可能与以下因素有关：应激反应。在AP时机体处于应激状态，此时血浆中的去甲肾上腺素、肾上腺素和皮质醇均显著升高。大鼠实验性胰腺炎血液中的血管紧张素转化酶明显升高，它可以将血管

11、紧张素转化为血管紧张素。血液流变学的改变。在实验性急性坏死性胰腺炎模型中可立即出现显著的血液流变学异常，表现在红细胞压积上升，全血黏度特别是低切变率下的黏性上升，红细胞强烈地趋于聚集，红细胞变形能力下降，且这些变化将随病程进展而进行性加重。炎症介质的作用。AP时机体存在着粒细胞过度激活和过度炎症反应，释放出大量的炎症介质(如花生四烯酸代谢产物、血小板活化因子、一氧化氮、内皮素等)，其中很多介质对微循环具有显著影响，如内皮素和一氧化氮、前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)，它们是两对血管活性物质，两者间的平衡对维持正常的血管张力和调节局部血流量有重要的意义。  

12、60; 研究发现，白藜芦醇可以明显降低AP大鼠肺组织中黏附分子的表达、降低肺微血管通透性、血流动力学指标也较AP组大鼠明显改善9；我们还发现，在应用白藜芦醇后，随着治疗组血浆肾素、血管紧张素、COX2和iNOS水平的下降，治疗组大鼠胰腺组织病理损害较AP组大鼠明显减轻10。这提示白藜芦醇可以通过改善AP大鼠微循环这一环节达到缓解AP胰腺损伤和其他脏器损害的作用。    1.3  炎症因子的级联瀑布效应  目前的观点认为，在胰腺炎发病过程中都有中性粒细胞过度激活。在各种致病因素的作用下，大量胰酶激活，胰腺坏死产物迅速诱导氧自由基释放，活化核因子k

13、appa B(NFB)，并随之产生大量炎症因子如 TNF、IL6、IL8等，引起细胞黏附分子上调和白细胞活化以及许多其他递质爆发等一系列连锁和放大反应。这种不可逆的促炎症递质刺激物大量释放以及效应细胞的活化即“瀑布样”效应，最终导致重症患者发生全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome, SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiorgan dysfunction syndrome, MODS)。很多研究也证实，炎症因子如TNF、IL1、IL6、IL8、PAF、IL10、C5a、ICAM1以及P物质等均在AP发病及其后继的MODS中起着

14、不可忽视的作用。最近研究发现，与AP关系较密切的TNF、IL1、IL6及IL8等炎性因子的基因启动子上都有NFB的结合位点，因此其表达在基因水平上受到NFB的调控。NFB是一个广泛存在于细胞中具有多向性转录调节作用的蛋白质因子，它能与多种细胞因子、黏附分子基因启动子部位的位点发生结合，增强这些基因的转录和表达，导致TNF、IL1、IL6、IL8、PAF、IL10等基因的过度表达。因此，NFB在AP发病中的作用日益引起人们的关注。国外研究发现，NFB的早期激活可能通过“扳机样作用”触发炎症递质的“瀑布样”级联反应，使得AP炎症不断扩散、恶化。通过对NFB的抑制可以在整体水平上降低促炎基因的表达，

15、把处于高平衡状态的炎性因子水平下降到低水平或者是正常的平衡状态。    早期应用白藜芦醇对AP大鼠进行干预后，随着治疗后NFB mRNA表达水平的降低，TNF、IL6、IL1等炎症介质的表达水平也相应下降。与此同时，大鼠胰腺和其他脏器的损害程度也明显减轻、大鼠腹水量减少、死亡率也随之下降1116。这提示白藜芦醇可以通过降低炎症介质水平，阻断AP过程中炎症介质的“瀑布样”级联反应，从而起到治疗AP的作用。    1.4  肠道细菌易位与“二次打击”理论  AP发病过程中，细菌感染是影响疾病严重程度乃至死亡率的重要因素。现已发现肠道细菌易位是导致坏死胰腺继发感染的主要原因。    肠道黏膜结构的破坏是发生肠黏膜屏障功能破坏的基础。研究发现，AP时可见肠黏膜水肿，肠上皮细胞间紧密连接遭到破坏，肠上皮细胞调亡增加，肠绒毛高度降低，肠系膜血管收缩使血流量减少，严重者黏膜出现坏死、溃疡。由于机体应激反应过度或失调，肠黏膜屏障受损或衰竭，寄生于肠道内的细菌及内毒素越过肠黏膜屏障，大量侵入黏膜组织和肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其